包含ＢＩＢＷ　２９９２的固体药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含活性物质ＢＩＢＷ　２９９２二马来酸盐的药物剂型，该药物剂型提供活性物质的立即释放特性，此外，本发明专利技术涉及呈粉末形式的包含ＢＩＢＷ　２９９２二马来酸盐（ＢＩＢＷ　２９９２ＭＡ２）的压实中间体，其通过使用组合滚筒压实步骤与筛分步骤，自ＢＩＢＷ　２９９２ＭＡ２制备，自所述压实中间体制备的中间体掺合物，以及提供该活性物质的立即释放特性的现成可使用／可食入的固体口服制剂，其由所述压实中间体或由所述中间体掺合物制成，例如胶囊及片剂制剂，例如通过直接压缩制备的未包衣或薄膜包衣片剂；及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术在一方面涉及含有活性物质BIBW 2992 二马来酸盐的药物剂型 (pharmaceutical dosage form)，其提供该药品的立即释放溶出特性(immediate release dissolution profile)。根据第二方面，本专利技术涉及呈粉末形式的压实中间体(compacted intermediates)，其包含沉淀的BIBW 2992 二马来酸盐(下文缩写为BIBW四92獻2)，该压 实中间体可通过组合压实步骤(滚筒压实(roller compaction)、压块(briquetting)或预 压(slugging))以及随后一个或多个筛分步骤，自ΒΙΒ\^992ΜΑ2，任选地与润滑剂例如硬脂 酸镁混合而获得；由该压实中间体制备的中间体掺合物(intermediate blends)；以及提 供立即释放溶出特性的现成可使用/可食入的固体口服制剂，其由所述压实中间体或由所 述中间体掺合物制成，例如口服粉剂或胶囊，和片剂制剂，例如通过直接压缩制备的未包衣 或薄膜包衣的片剂。本专利技术还提供制备上文提及的压实中间体、中间体掺合物及固体口服 制剂的方法。
技术介绍
活性成分自药物剂型被吸收和在作用部位可获得的速率与程度定义为生物 利用度(Chen, Μ. L.等人’ Bioavailability and bioequivalence :an FDAregulatory overview, Pharm. Res. 2001，18，1645-1648)。但是，在作用位点上评价药物是极不可行 的。因此，生物利用度以全身循环中的药物浓度为基础进行评估。系统曝露(systemic exposure)通过测量药物给药后活性药物在不同时间点的血液或血浆浓度以及计算浓 度-时间曲线下面积(AUC)确定。血液/血浆药物浓度时间分布形态受到溶出动力学、溶 解度、吸收、新陈代谢、分布及排泄所影响。原则上，给药之后自固体口服剂型的药物吸收可取决于固体口服剂型的溶出度， 其源自一系列同时且连续的过程及穿过胃肠道的消化道壁的渗透性。取决于药物物质的 生物医药分类系统(Biopharmaceutical Classification System，BCS)，体外溶出可与 预期体内血浆浓度及其生物利用度相关(Guidance for Industry, Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, U. S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER))，1997 年 8 月)。基于上述概况考虑，立即释放固体口服剂型(如片剂与胶囊)的体外溶出测试 可用以评估药品的品质。立即释放产品允许成分或活性部分在胃肠道中溶出，而不会引 起药物溶出或吸收的任何延迟或延长。立即释放产品的溶出测试要求，参见Guidance for Industry(CDER 1997) Dissolution testing for immediate release solid oral dosage forms，，，(CDER 1997) “Immediate release solid oral dosage forms-Scale up and Postapproval Changes，，， ICH GuidanceQ6A, SpecificationsSpecifications Test Procedures and Acceptance Criteria For New Drug Substances And New Drug Products0公开于欧洲药典6. 3 (6th版)中最常采用的溶出测试方法是吊篮法(装置1)与桨法(装置幻。所述方法简单、稳定、良好标准化且全世界通用。其具足够灵活性以允许对 多种药品进行溶出测试。以下影响溶出行为的参数可(例如)与用于立即释放固体口服产 品的适宜体外溶出测试条件的选择相关装置、搅拌速度、溶出介质和温度。BIBff 2992已知为化合物4_ [ (3_氯_4_氟苯基)氨基]_6_ {[4_ (N，N- 二甲基氨 基)I氧代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7- ((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，本文档来自技高网...

【技术保护点】
活性物质ＢＩＢＷ　２９９２ＭＡ↓［２］（ＡＰＩ盐）的药物剂型，按照欧洲药典６．２的下列体外溶出条件：装置２（桨法），９００ｍＬ的ｐＨ　１至６．８的溶出介质或水，５０至１５０ｒｐｍ、优选５０或７５ｒｐｍ的搅拌速度，３７℃的温度，该药物剂型在ｐＨ　１至６．８的生理相关ｐＨ值范围内和水中提供在６０分钟或不到６０分钟内在体外溶出不少于８５％（Ｑ＝８０％）的立即释放溶出特性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2008-6-6 08157800.7;EP 2009-5-14 09160297.91.活性物质BIBW^92MA2(API盐)的药物剂型，按照欧洲药典6. 2的下列体外溶出条 件装置2 (桨法)，900mL的pH 1至6. 8的溶出介质或水，50至150rpm、优选50或75rpm 的搅拌速度，37 0C的温度，该药物剂型在pH 1至6. 8的生理相关pH值范围内和水中提供在 60分钟或不到60分钟内在体外溶出不少于85% (Q = 80% )的立即释放溶出特性。2.权利要求1的药物剂型，其提供不少于85%(Q 80%)的活性物质在体外于30分钟 溶出的立即释放特性。3.权利要求1的药物剂型，其提供不少于85%(Q 80%)的活性物质在体外于15分钟 溶出的立即释放特性。4.权利要求1至3中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中活性物质在血 浆中的稳态最大浓度(Cmax,ss)以与剂量成比例的方式增加。5.权利要求1至4中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中在给药时间间 隔τ内，分析物/活性物质在血浆中的稳态血浆浓度-时间曲线下面积(AUCT, ss)以与剂 量成比例的方式增加。6.权利要求1至5中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其特征在于该药物 剂型在单次给药后以及在稳态下，于0. 75与7小时之间，优选具有介于1至6小时之间的 中位数，在癌症患者的血浆中达到最大血浆浓度。7.权利要求1至6中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中如果包含20mg BIBff ^92MA2(API盐)的剂型已经每日一次给药最少14天的周期时，则在该癌症患者血浆 中的稳态最大血浆浓度在5ng/mL与lOOng/mL的范围内，其中几何平均值在15至35ng/mL 之间。8.权利要求1至6中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中如果包含30mg BIBff ^92MA2(API盐)的剂型已经每日一次给药最少14天的周期时，则在该癌症患者血浆 中的稳态最大血浆浓度在5ng/mL与30ng/mL的范围内，其中几何平均值在25至120ng/mL 之间。9.权利要求1至6中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中如果包含40mg BIBff ^92MA2(API盐)的剂型已经每日一次给药最少14天的周期时，则在该癌症患者血浆 中的稳态最大血浆浓度在5ng/mL与230ng/mL的范围内，其中几何平均值在25至120ng/mL 之间。10.权利要求1至6中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中如果包含 50mg BIBff ^92MA2(API盐)的剂型已经每日一次给药最少14天的周期时，则在该癌症患 者血浆中的稳态最大血浆浓度在5ng/mL与230ng/mL的范围内，其中几何平均值在35至 120ng/mL 之间。11.权利要求1至10中任一项的药物剂型，其为可口服递送的剂型。12.权利要求11的药物剂型，其呈片剂、胶囊、丸剂、粉剂或颗粒剂的形式。13.权利要求11或12的药物剂型，其用作具有抗增殖活性的药物组合物，优选用于治 疗选自肿瘤性疾病的疾病或病症。14.一种治疗选自肿瘤性疾病的疾病或病症的方法，其特征在于向由此需要的患者每 日一次或数次口服给药有效量的权利要求1至13中任一项的药物剂型。15.权利要求1至12中任一项的药物剂型，其包含剂量范围值在1至160mg之间的该活性物质。16.一种治疗和/或预防选自肿瘤性疾病的疾病或病症的方法，其特征在于向患者每 日一次或数次口服给药有效量的权利要求1至15中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗曼梅瑟施米德，托马斯弗里德尔，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆国际有限公司，
类型：发明
国别省市：DE