α,ω－二芳基烷烃衍生物,其制备以及它们在治疗和预防循环疾病和精神病中的应用制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）化合物，或其药物可接受的盐和酯用于治疗和预防循环系统疾病和精神病，在式（Ⅰ）中：Ｒ↑［１］是芳基；Ｒ↑［２］是氢、烷基、烷氧基、卤素或氰基；Ｒ↑［３］是式－Ｂ－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］基团，其中Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地选自氢、烷基或取代烷基，或Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］同与其相连的氮一起形成杂环，Ｂ是亚烷基或式－ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＯＲ↑［６］）ＣＨ↓［２］－基团，其中Ｒ↑［６］是氢、链烷酰基、取代链烷酰基或芳基羰基，或者Ｒ↑［３］是式－Ｄ－Ｒ↑［７］基团，其中Ｄ是单键或亚烷基，Ｒ↑［７］是杂环；以及Ａ是亚烷基。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一系列新的α，ω-二芳基烷烃衍生物，这些衍生物是血清素-2受体对抗剂，因此，它们可用于治疗和预防循环(心血管)疾病和精神病。本专利技术还提供了应用这些新化合物的方法和组合物，以及这些新化合物的制备方法。传统上，已用内分泌素对血清素进行分类。一种已知的神经传递质，血清素在体内显示出许多生理作用，这些生理作用通过各种各样的受体来传递。人们知道有许多血清素受体的分型。在循环系统中，被分为血清素-2受体的受体分布于血管内皮细胞和血小板中，这些受体与血管收缩和血小板凝集作用有紧密的关系。对这些受体的对抗剂可用于预防血管收缩和阻止血小板凝集。近来的一些报告已建议，根据MCI-9042(其是｛2-乙基｝苯)的血清素-2受体对抗剂作用，用MCI-9042来阻止血小板凝集。虽然这些化合物对肾上腺素-α1没有显示出任何对抗作用，但是它们对血清素-2受体的对抗作用和/或它们的血小板凝集作用的阻止作用还不够强。因此，为了在临床上达到效果，需要开发一种药，这种药既是有效的又对血清素-2受体有选择对抗作用。有人已经提出，通常具有α，ω-二芳基烷烃结构的许多化合物根据它们的血小板凝集作用可治疗循环疾病。这些化合物的例子公开在公开号为1759，72942和398326的欧洲专利，以及J.Med.Chem.，33，1818(1990)和上述J.Med.Chem.，35，189(1992)中。我们意外地发现这种类型的某些化合物除了具有意外改善的血清素-2受体对抗活性而使其用于治疗和预防循环疾病外，还具有意想不到的多巴胺-2受体对抗活性，从而使其用于治疗和预防精神病学方面的疾病，特别是精神病。因此，本专利技术的一个目的是提供一系列新的α，ω-二芳基烷烃衍生物。本专利技术的另一个更具体的目的是提供血清素-2受体的对抗剂这样的化合物。本专利技术的其他目的和优点通过下面的说明将变的很清楚。本专利技术的化合物是结构(Ⅰ)的那些α，ω-二芳基烷烃化合物，及这些化合物的药物上可接受的盐和酯 其中R1代表芳基;R2代表氢原子、烷基、烷氧基、卤素原子或氰基;R3代表结构式为-B-NR4R5的基团，其中R4和R5独立地选自氢原子、烷基和取代的烷基，或R4和R5与同它们相连的氮原子一起代表含有3-6个环原子的杂环基，B代表含有2-6个碳原子的亚烷基或结构式为-CH2CH(OR6)CH2-的基团，其中R6代表氢原子、链烷酰基、取代的链烷酰基或芳基羰基，或结构式为-D-R7的基团，其中D代表碳-碳单键或含有1-4个碳原子的亚烷基，R7代表含有5或6个环原子的杂环基，这些环原子通过该杂环基中的碳原子与D结合;A代表含有2-8个碳原子的亚烷基;但须，其中A代表亚乙基，R3代表结构式-D-R7的基团;所述的烷基、取代的烷基和烷氧基含有1-6个碳原子;所述的取代的烷基被至少一个下面定义的取代基ξ取代;所述的取代基ξ选自羟基、二烷基氨基，其中该烷基部分或每个烷基部分含有1-6个碳原子，以及芳基，该芳基含有6-10个环碳原子，并未被取代或被至少一个选自下面定义的取代基β取代;所述的链烷酰基和取代的链烷酰基含有不多于6个碳原子，在是被取代的基团的情况下，其被至少一个羧基所取代;芳基含有6-10个环碳原子，并未被取代或被至少一个选自下面定义的取代基α的取代基所取代;所述芳基羰基的芳基部分含有6-10个环碳原子，并未被取代或被至少一个选自下面定义的取代基β的取代基所取代;所述取代基α选自含有1-6个碳原子的烷基，含有2-6个碳原子的链烯基，含有2-6个碳原子的链炔基，羟基，含有1-6个碳原子的烷氧基，含有1-6个碳原子的卤代烷氧基，卤素原子，氰基，氨基甲酰基，单和二烷基氨基甲酰基，其中该烷基部分或每个烷基部分含有1-6个碳原子，含有6-10个环碳原子的芳基，其未被取代或被至少一个选自取代基β的取代基所取代;所述的取代基β选自含有1-6个碳原子的烷基，含有1-6个碳原子的烷氧基，和卤素原子，所述的杂环基含有至少一个碳原子和至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，并未被取代或被取代;在取代基在氮原子上的情况下，所述取代基选自取代基γ;在取代基在由R4和R5一起代表的杂环基的碳原子上的情况下，所述取代基选自取代基δ;在取代基在由R7代表的杂环基的碳原子上的情况下，所述取代基选自取代基ε;所述的取代基γ选自含有1-6个碳原子的烷基和含有6-10个环碳原子的芳基，该芳基未被取代或被至少一个选自取代基β的取代基取代;所述的取代基δ选自含有1-6个碳原子的烷基;羟基;和含有6-10个环碳原子的芳基，并且该芳基未被取代或被至少一个选自取代基β的取代基取代;所述的取代基ε选自含有1-6个碳原子的烷基，含有2-6个碳原子的链烯基，含有2-6个碳原子的链炔基，羟基，含有1-6个碳原子的烷氧基，含有2-7个碳原子的烷氧基羰氧基;含有1-20个碳原子的链烷酰氧基;含有2-5个碳原子并且被至少一个羧基取代的取代的链烷酰氧基，氨基甲酰氧基;单和二烷基氨基甲酰氧基，其中该烷基部分或每个烷基部分含有1-6个碳原子;卤原子;氰基;和含有6-10个环碳原子的芳基，并且该芳基未被取代或被至少一个选自取代基β的取代基取代。本专利技术还提供了一种药物组合物，该药物组合物含有结构式(Ⅰ)的化合物或其药物上可接受的盐或酯以及与其混合的药物上可接受的载体或稀释剂。本专利技术还提供了一种治疗或预防哺乳动物的循环疾病的方法，该方法是将有效量的活性化合物给药于所述哺乳动物，其中该活性化合物是至少一种结构式(Ⅰ)的化合物或其药物上可接受的盐或酯。本专利技术还提供了一种治疗或预防哺乳动物的精神病的方法，该方法是将有效量的活性化合物给药于所述哺乳动物，其中该活性化合物是至少一种结构式(Ⅰ)的化合物或其药物上可接受的盐或酯。本专利技术还提供了制备本专利技术化合物的方法，该方法更详细地描述于下文中。在本专利技术的化合物中，R1代表含有6-10个环碳原子的芳基，并且该芳基未被取代或被至少一个选自上述定义的和下面例举的取代基α的取代基取代。我们特别优选应含有6或10个环碳原子的芳基和苯基，α-萘基和β-萘基是更优选的未取代的芳基，最优选苯基。在取代的芳基情况下，对取代基的数量没有特别限制，除非例如受到芳环中可取代的碳原子数量的影响(在苯基中是5个或在萘基中是7个)和可能受到空间约束的影响。然而，一般我们优选1，2或3个这种取代基，更优选1或2个取代基。可包括在取代基α中的基团和原子的例子是含有1-6个碳原子的烷基，该烷基可以是直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和2-乙基丁基，其中我们优选含有1-4个碳原子的那些烷基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，特别优选的是甲基和乙基;甲基是最优选的这种烷基;含有2-6个碳原子的链烯基，该链烯基可以是直链或支链基团，例如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］代表芳基；Ｒ↑［２］代表氢原子、烷基、烷氧基、卤素原子或氰基；Ｒ↑［３］代表结构式为－Ｂ－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］的基团，其中Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地选自氢原子、 烷基和取代的烷基，或Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与同它们相连的氮原子一起代表含有３－６个环原子的杂环基，Ｂ代表含有２－６个碳原子的亚烷基或结构式为－ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＯＲ↑［６］）ＣＨ↓［２］－的基团，其中Ｒ↑［６］代表氢原子、链烷酰基、取代的链烷酰基或芳基羰基，或结构式为－Ｄ－Ｒ↑［７］的基团，其中Ｄ代表碳－碳单键或含有１－４个碳原子的亚烷基，Ｒ↑［７］代表含有５或６个环原子的杂环基，这些环原子通过该杂环基中的碳原子与Ｄ结合；Ａ代表含有２－８个碳原子的亚烷基；以及该化 合物的药物上可接受的盐或酯；但须，当Ａ代表亚乙基时，Ｒ↑［３］代表结构式－Ｄ－Ｒ↑［７］的基团；所述的烷基、取代的烷基和烷氧基含有１－６个碳原子；所述的取代的烷基被至少一个下面定义的取代基ζ取代；所述的取代基ζ选自羟基、二烷 基氨基，其中该烷基部分或每个烷基部分含有１－６个碳原子，以及芳基，该芳基含有６－１０个环碳原子，其未被取代或被至少一个选自下面定义的取代基β取代；所述的链烷酰基和取代的链烷酰基含有不多于６个碳原子，并且，是在被取代的基团被至少一个羧基所 取代的情况下；芳基含有６－１０个环碳原子，其未被取代或被至少一个选自下面定义的取代基α的取代基所取代；所述芳基羰基的芳基部分含有６－１０个环碳原子，其未被取代或被至少一个选自下面定义的取代基β的取代基所取代；所述取代基α选自： 含有１－６个碳原子的烷基，含有２－６个碳原子的链烯基，含有２－６个碳原子的链炔基，羟基，含有１－６个碳原子的烷氧基，含有１－６个碳原子的卤代烷氧基，卤素原子，氰基，氨基甲酰基，单和二烷基氨基甲酰基，其中 该烷基部分或每个烷基部分含有１－６个碳原子，和含有６－１０个环碳原子的芳基，其未被取代或被至少一个选自取代基β的取代基所取代；所述的取代基β选自：含有１－６个碳原子的烷基，含有１－６个碳原子的烷氧基，和卤素原子，所述的杂 环基含有至少一个碳原子和至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，其未被取代或被取代；在取代基在氮原子上的情况下，所述取代基选自取代基γ...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：藤本光一，田中直树，浅井史敏，伊藤福美，小池博之，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]