丙泊酚γ－氨基丁酸酯的衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了丙泊酚γ－氨基丁酸酯的衍生物以及这些衍生物与酸成盐所形成的水溶性化合物（ＩＩ）及其制备方法。本发明专利技术以丙泊酚（Ｉ）为原料获得上述化合物（ＩＩ）。该类水溶性化合物具有通式（ＩＩ），其中Ｒ＝Ｈ，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基；ＨＢ代表可作为药用的酸。本发明专利技术公开的水溶性化合物中，可以在体内水解后释放出有麻醉作用的２，６－二异丙基苯酚（Ｉ），故这类化合物可作为注射用的麻醉前药。

【技术实现步骤摘要】
丙泊酚γ-氨基丁酸酯的衍生物及其制备方法
本专利技术涉及丙泊酚γ-氨基丁酸酯的衍生物及其制备方法。
技术介绍
丙泊酚(2，6-二异丙基苯酚，异丙酚)，为短效静脉全身麻醉药，起效迅速，无明显蓄积，苏醒快而完全，其注射液临床上用于全身麻醉的诱导和维持。但是因其水中溶解度很小而只能以乳剂的形式应用于临床。然而乳剂具有以下缺点：1、物理稳定性差；2、由于较大的油滴尺寸可能导致栓塞；3、注射引起疼痛；4、在用药前仅能与少数可注射产品选择性混合；5、乳剂易于细菌生长；6、易引起心脏方面毒副作用等。以上缺点限制了2，6-二异丙基苯酚的使用(参见1、Propofolandbradycardia：causation，frequencyandseverity.BritishJournalofAnaesthesia1997；78：642；Apotentialmechanismofpropofol-inducedpainoninjectionbasedonstudiesusingnafamostatmesilate.BritishJournalofAnaesthesia.83：397.1999；2、McLeondG，DickJ，WallisC，etal.Propofol2％incriticallyillpatients：effectonlipids.CritCareMed1997；25：1975-81；3、POSTOPERATIVEINFECTIONSTRACEDTOCONTAMINATIONOFANINTRAVENOUSANESTHETIC，PROPOFOL.NEnglJMed1995；333：147-54；4、POSTOPERATIVEINFECTIONSTRACEDTOCONTAMINATIONOFANINTRAVENOUSANESTHETIC，PROPOFOL.NEnglJMed1995；333：147-54；5、Propofol-InducedAnaphylactoidReactionDuringAnesthesiaforCardiacSurgery。JournalofCardiothoracicandVascularAnesthesia，Vol14，No2(April)，2000：pp200-201；6、Propofol-infusionsyndromeinshildren.TheLANCET.VOL353.1999，1117)。长期以来，人们一直试图对丙泊酚进行结构修饰，以期获得具有良好水溶性并保持丙泊酚麻醉效应的前药。1998年Trapani等人首次公布了他们有关丙泊酚水溶性前药的研究结果(参见InternationalJournalofPharmaceutics，1998，175：195-204)。该文公布了8个丙泊酚衍生物，其中7个衍生物可与酸形成水溶性化合物。由于丙泊酚羟基所在苯环的2，6-位上各联有一个异丙基，具有较大的位阻，因此在体内，羧酸酯酶难于靠近Trapani等人所设计合成的酯羰基，因而不易被酶水解。Trapani等人在结论中指出，“尽管在酸性条件下有很好的水溶性，但由于在血浆和脑的匀浆组织中有良好的稳定性”，因而不能发展为传统的前药。1999年Hendler等人(参见Water-solubleprodrugsofpropofol，WO9958555)公布了丙泊酚羟基被磷酸直接酯化或被脂肪二羧酸单酯化的若干衍生物。还是因为丙泊酚分子中异丙基位阻问题，酯酶难于水解这些化合物的酯键，仍然不能发展为前药。2003年，Altomare等人(参见Highlywater-solublederivativesoftheanestheticagentpropofol：invitroandinvivoevaluationofcyclicaminoacidesters，EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences2003，20：17-26)公布了数个环状氨基酸酯的丙泊酚前药，认为丙泊酚的L-脯氨酸酯可能发展为前药，但没有后续报道。2005年，有文献公布了一系列多级前药(参见Preparationofaminoacid-derivedprodrugsofpropofol，US2005004381；Aromaticprodrugsofpropofol，theirpreparation，compositions，andtherapeuticusesWO2005023204)，但这些前药制备十分麻烦。2006年，李勤耕等人公布了一系列丙泊酚氨基酸酯的前药衍生物。但这些化合物存在不同程度的缺点，给临床应用带来不便。在丙泊酚前药研究中，最成功的是Stella等人报道的Fospropofol(参见WaterSolubleProdrugsofHinderedAlcohols，US6451776)，目前已作为内窥镜用药推入市场。但该药存在一个很大的缺陷，即在体内释放原药之前会释放出毒性很大的甲醛，见下式：鉴于上述原因，有必要对丙泊酚前药进行改进。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供利用丙泊酚中的羟基，通过化学反应使其成为含胺的衍生物，再利用胺与酸成盐，制备出水溶性丙泊酚γ-氨基丁酸酯类化合物的方法。其中一些化合物通过注射进入体内后可很快水解释放出丙泊酚，产生麻醉效应，克服丙泊酚水溶性差的缺点。本专利技术涉及的化合物的通式为其中R＝H，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基或异丁基；HB是指可作为药用的无机酸盐酸、磷酸、硫酸或碳酸；或可作为药用的有机酸乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸橼酸或苹果酸。其合成方法具体包括：方法A：通过丙泊酚(I)在有机溶剂A中与γ-卤代丁酰卤反应形成酯，反应中可加入吡啶、DMAP或叔胺作催化剂或去酸剂，反应温度-78℃-回流；再在有机溶剂A中用含氨或伯胺的化合物取代卤素形成含氮物，反应温度-20℃-50℃；然后在溶剂B中与相应的酸成盐，在这里，溶剂B可以为水或为有机溶剂A，如果溶剂B为水，可通过冷冻干燥得化合物(II)；如果用有机溶剂A，所得的结晶可通过过滤，减压或常压下干燥得化合物(II)。方法B：将丙泊酚(I)在有机溶剂A中与γ-卤代丁酸在DCC/DMAP，或其他相应的活性物质作用下反应形成卤代酯，反应温度-20℃-50℃；再在有机溶剂A中用含氨或伯胺的化合物取代卤素形成含氮物，反应温度-20℃-50℃；然后在溶剂B中与相应的酸成盐，在这里，溶剂B可以为水或为有机溶剂A，如果溶剂B为水，可通过冷冻干燥得化合物(II)；如果用有机溶剂A，所得的结晶可通过过滤，减压或常压下干燥得化合物(II)。方法C：将丙泊酚(I)在有机溶剂A中与γ-Cbz-氨基丁酸或其衍生物在DCC/DMAP，或其他相应的活性物质作用下反应形成酯，反应温度-20℃-50℃；然后在有机溶剂C中，在Pd-C(5或10％)/H2作用下脱去Cbz，最后在溶剂B中与相应的酸成盐，在这里，溶剂B可以为水或为有机溶剂A，如果溶剂B为水，可通过冷冻干燥得化合物(II)；如果用有机溶剂A，所得的结晶可通过过滤，减压或常压下干燥得化合物(II)。方法D：将丙泊酚(I)在有机溶剂A中与γ-Boc-氨基丁酸或其衍生物在DCC/DM本文档来自技高网...

【技术保护点】
丙泊酚γ－氨基丁酸酯的衍生物以及这些衍生物与酸成盐所形成的水溶性化合物，其特征在于该化合物具有下列通式：＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ＝Ｈ，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基或异丁基；ＨＢ代表可作为药用的酸。

【技术特征摘要】
1.丙泊酚γ-氨基丁酸酯的衍生物与酸成盐所形成的水溶性化合物，其特征在于该化合物具有下列通式：其中R=H，甲基，乙基；HB代表可作为药用的酸。2.根据权利要求1所述丙泊酚γ-氨基丁酸酯的衍生物与酸成盐所形成的水溶性化合物，其特征在于：HB是指可作为药用的无机酸盐酸、磷酸、硫酸或碳酸；或可作为药用的有机酸乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸橼酸或苹果酸。3.权利要求1或2所述化合物的合成方法，其特征在于该方法是：通过丙泊酚（I）在3倍以上重量的有机溶剂A中与大于或等于丙泊酚（I）摩尔量的γ-卤代丁酰氯反应形成酯，反应中加入吡啶或DMAP或叔胺作催化剂或去酸剂，反应温度-78℃—回流温度；再将所述的酯在3倍重量以上的有机溶剂A中用过量的氨或伯胺取代卤素形成含氮物，反应温度-20℃—50℃；然后将所述的含氮物溶于溶剂B中与相应的酸HB成盐，最后得到化合物（II）；所述的有机溶剂A为含卤素的有机溶剂二氯甲烷、氯仿或氯苯；或不含卤素的有机溶剂苯、甲苯、己烷或环己烷；或含其他杂原子的有机溶剂乙腈、丙酮、DMF、DMSO、THF或乙醚;所述的溶剂B为所述有机溶剂A或水；用水作溶剂时，通过冷冻干燥得化合物（II）；用所述有机溶剂A时，所得的结晶通过过滤，干燥得化合物（II），干燥在减压或常压下进行。4.权利要求1或2所述化合物的合成方法，其特征在于该方法是：通过丙泊酚（I）在3倍重量以上的有机溶剂A中与过量的γ-卤代丁酸在DCC/DMAP作用下反应形成卤代酯，反应温度-20℃—50℃；再将所述卤代酯在3倍重量以上的有机溶剂A中用过量的氨或伯胺取代卤素形成含氮物；然后将所述含氮物溶于溶剂B中与相应的酸成盐，最后得到化合物（II）；所述的有机溶剂A为含卤素的有机溶剂二氯甲烷、氯仿或氯苯；或不含卤素的有机溶剂苯、甲苯、己烷或环己烷；或含其他杂原子的有机溶剂乙腈、丙酮、DMF、DMSO、THF或乙醚;所述的溶剂B为所述有机溶剂A或水；用水作溶剂时，通过冷冻干燥得化合物（II）；用所述有机溶剂A时，所得的结晶通过过滤，干燥得化合物（II），干燥在减压或常压下进行。5.权利要求1或2所述化合物的合成方法，其特征在于该方法是：通过丙泊酚（I）在3倍重量以上的有机溶剂A中与过量的γ-Cbz-氨基丁酸在适量的DCC/DMAP作用下反应形成酯，反应温度-20℃—50...

【专利技术属性】
技术研发人员：李勤耕，王涛，徐绍杰，甘永军，霍立，肖兵，沈谊，全继平，
申请(专利权)人：李勤耕，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]