向肠道内目标部位控制释放药用活性成分的药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种能够控制向肠道内的目标部位释放药用活性成分的口服型药物制剂，其中它包括：（ａ）包含有药用活性成分的药芯；（ｂ）包含有肠用的聚合物的加压涂敷层，所述加压涂敷层包裹着该药芯。本发明专利技术的药物制剂在停留在胃部期间和从胃部排出时，都没有使其中的药用活性成分释放出来，直至该药剂到达在肠道内的目标部位时及之后，该药用活性成分才迅速地被释放出来。这样就能使药用活性成分有效地被释放到肠道内的目标部位上。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种向肠道内目标部位控制释放药用活性成分的药物制剂。更确切地说，它涉及一种口服的药物制剂，该制剂能够有选择地向肠道内任意特定的部位释放药用活性成分。在药剂疗法方面，人们长期以来一直希望能够有选择地向肠道内的特定部位释放药用活性成分。例如，用于治疗肠道内的炎症，如，溃疡性结肠炎或者克隆氏病(Crohn’s disease)病的局部疗法，或者肽(缩氨酸)的医用化合物的口服疗法，其中的药剂在肠道内易于化学分解或是酶催化分解。肠道内的吸收部位仅限于吸收肽的医用化合物或者其他的医用化合物。为了有效地实现向肠道内特定部位，有选择地释放药用活性成分，必须在研究与设计一种药物制剂时，考虑人的胃肠道内的物理和生理环境，以及该药物制剂在肠道内的穿过时间。关于人的胃肠道内的物理和生理环境，大家知道，健康人体内的胃部的pH值通常是1.8-4.5；肠道内的pH值是6.5-7.5，而且，小肠和大肠内的pH值基本上相同的。根据戴维(Davis)等人的研究结果表明药物制剂在人体的胃内的停留时间是0.5-10个小时。上述的停留时间的长短，不仅会因不同的个人而有所变化，而且也是受口服的药物制剂的体积大小等因素的影响。此外，药物制剂在小肠内的穿过时间一般是3±1个小时，而且，个体人之间和个体人内的变异，对上述穿过时间的影响相对地小。关于向肠道内的特定部位，有选择地释放药用活性成分的治疗方法，人们迄今已作了大量的各种研究工作。有的人推荐一种药物制剂，该制剂外面涂敷一种肠用的涂层，并能持续释放出药剂。另有人提出一种药物制剂，它是经能控制药剂的开始释放时间的工艺技术制备的。此外，还有人采用已知的工艺技术去制备其他种的药物制剂。例如，肠用的药物制剂和持续释放的药物制剂。但是，所有已知的通用方法都存在问题。例如，不令人满意的部位选择性，或者由于所采用物质的奇特性而难于实施。例如，在使用肠内用的药物制剂时，虽然在胃内部该药剂受有效的抑制，而没有释放出药用活性成分，但会突然地在小肠的上部释放出药用活性成分，也就是说，该药剂尚未到达或者不是在肠道内的目标部位上，就释放出药用活性成分，其结果使几乎所有的药用活性成分徒劳地被吸收(到别的部位)或者被分解掉。在使用持续释放的药物制剂时，由于该药剂持续不断地释放出药用活性成分。因此，当药物制剂停留在胃内或者穿过小肠道时，有相当量的医用活性成分被释放出来。此外，为了能在大肠内释放出药用活性成分，最近有人研究开发一种方法，即利用在大肠道内的特有微生物的生态体系。例如，把含有药用活性成分的组合物，涂敷一种新的含有偶氮基团的聚合物涂层，制成药物制剂，或者，把含有药用活性组分的组合物分散到一个新的含有偶氮基团的聚合物中，以形成基质型的药物制剂(科学刊物，233期，1081-1084页，1986年)。上述的聚合物，在大肠内被具有偶氮-还原酶活性的肠内细菌所分解，从而使药用活性成分在大肠内被释放出来。然而，在实际应用中还存在许多尚待解决的问题。例如，关于聚合物本身的安全性；聚合物分解率的可控性等问题。本专利技术的目的，是解决存在于常规药物制剂中的上述那些问题，同时提供一种实用的口服药物制剂，该药剂能够有效地向肠道内的目标部位，释放药用活性成分。以下的说明，将详细地描述本专利技术的上述目的及其他目的。本专利技术涉及一种向肠道内的目标部位控制释放药用活性组分的药物制剂，其中包含(a)包含有药用活性成分的药芯，(b)包含有肠用的聚合物的加压涂敷层，该涂层包裹该药芯。据本专利技术的药物制剂，在上述的加压涂敷层中掺入一种脂性的或者疏水性的物质，以便控制该涂敷层在肠道内的溶解率。据本专利技术的药物制剂具有下列特点当口服该药物制剂时，该药剂在胃部停留和从胃部排出期间，皆没有释放出药用活性成分，直到该药剂到达肠道内的所希望的目标部位时及之后，才开始迅速地释放出药用活性成分。如果想把一种药用活性组分用作一种需要有选择地被释放到肠道内的特定部位的药物时，本专利技术的药物制剂就能实现这个目的。附附图说明图1显示了使用实例1的药物制剂，进行据日本药典XII(以下简称JP XII)的溶解试验时，所取得的在溶解试验的第一流体和第二流体中的溶解试验结果。附图2显示了使用试验例1中的经浸没在JP XII溶解试验中的第一流体中一段时间后的药物制剂进行据日本药典XII的溶解试验时，所取得的在溶解试验的第二流体中的溶解试验结果。本专利技术的目的之所以能够实现，主要是由于含有肠用的聚合物的加压涂敷层，比含有肠用的聚合物的薄膜涂层在肠道内的开始溶解更慢些。而且，药用活性成分的开始溶解时间也取决于加压涂敷层的量。据本专利技术的药物制剂，其中含有肠用聚合物的加压涂敷层(b)能够抑制药用活性成分在肠道内的释放，直至药剂达到所希望的目标部位附近为止。也就是说，当药剂停留在胃内期间，上述加压涂敷层(b)并没有溶解，而继续包裹其内的药芯(a)，使得充分地抑制住药用活性成分的释放。然而，当药剂从胃部排出以后，加压涂敷层(b)开始逐渐溶解。但是，这时进入到肠道内药剂中的药用活性组合，仍然基本上被抑制住，没有释放出来，直至该药剂到达肠内所希望的目标部位附近为止。为了充分显示本专利技术的药物制剂的上述能力，需要确定上述加压涂敷层(b)在肠内溶解所需要的时间，该加压涂敷层(b)具有足够的抗酸性，使得它在胃部内停留期间没有溶解。当从胃内排出后，该加压涂敷层(b)基本上仍然能够抑制住药用活性成分的释放，直至药剂达到在肠内的所希望的目标部位附近为止。从以上观点可知，需要确定加压涂敷层(b)的涂量，以便能确保药剂在胃内停留期间，一般估计药剂在胃内停留的最长时间大约为10个小时，在这期间，药用活性成分不会被释放出来。如果，目标部位定在大肠的上部，那么，在肠内能够抑制药用活性成分的释放时间，大约为3±1个小时，因为，这是众所周知的药剂一般在小肠内的通过时间。本专利技术的药物制剂应该如下设计即用日本药典JP XII的溶解试验方法(搅浑方法，37℃，100rpm，900ml的溶解流体)进行药剂的溶解试验时(参照本文实例1)。在试验的第一流体中(pH1.2)至少能够基本上抑制药用活性成分的释放达10个小时以上；在试验的第二流体中(pH6.8)至少能够基本上抑制药用活性成分的释放达2个小时以上，在这以后，药用活性成分很快就开始被释放出来了。药用活性成分在试验的第二流体中开始被释放的所需时间(下称“lag-time”-“滞后时间”)设计成与药剂正好达到肠道内所希望的目标部位相对应。例如，如果设计本专利技术的药剂的“滞后时间”为大约2个小时、4个小时、或者大约7个小时时，那么，由这设计而制成的药剂，将分别在回肠下部、上行结肠、或横结肠的部位上释放出药用活性成分，如果，设计本专利技术的药剂的“滞后时间”比7个小时更长时，那么，由此制成的药剂将在大肠下部，例如，在下行结肠或乙状结肠部位上释放出药用活性成分。据本专利技术的制剂，其中的药芯(a)并非受限于是否只含有一种药用活性成分。该药芯(a)可以只包含有一种药用活性成分，根据需要该药芯(a)也可以包含有其他的各种药用添加剂，例如，赋形剂、崩解剂，这些在药剂的制备工艺中常用的物质，这将在下文中进一步叙述。药芯(a)的形状可以是片剂、颗粒状和丸形等。上述的本专利技术药剂中的药芯(a)中所含有的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种能够向肠道内的目标部位控制释放药用活性成份的口服型药物制剂，其特征在于包括：（ａ）包含有药用活性成份的药芯；（ｂ）包含有肠用的聚合物的加压涂敷层，该加压涂敷层包裹着所述药芯。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：平川善行，吉野广，福井荣司，花森多见，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]