作为药物活性成分的取代的2,4-咪唑烷二酮化合物制造技术

本发明专利技术叙述了取代的２，４－咪唑烷二酮化合物，其制备方法和其在药物制剂中的应用。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
作为药物活性成分的取代的2，4-咪唑烷二酮化合物本专利技术涉及取代的2，4-咪唑烷二酮化合物，其制备方法和其在药物制剂中的应用。细胞毒素瘤坏死因子α(TNF-α)的过度形成在许多严重疾病的发病机理中起重要作用。这些疾病包括多发性硬化、移植物抗宿主综合症、移植排斥、口疮性口炎、结节性红斑麻风、伯克氏病、类风湿性关了炎和一系列件有炎症的疾病。这些疾病的治疗方法之一包括用具有抑制性质的免疫调节剂(例如地塞米松)一般性的抑制TNF-α的释放。但是，对于涉及后毛细管小静脉的白细胞主导的脉管炎(例如口疮性口炎、皮肤红斑狼疮、坏疽性脓皮病和贝切特氏病中的口腔及生殖器溃疡)为避免一般性免疫抑制的不利之处，优选用病灶介入法。作用于内皮的内生的介质和循环的白细胞是这些病的致病因素。TNF-α的局部释放和其它细胞因子导致在靠近白细胞的内皮的粘连物中聚集增多，这对脉管炎的形成起主要作用[M  Clauss et al.inTumour Necrosis Factors，编者：B.Beutler，Raven New York 1992，pp.49-64]。通过病灶介入能够抑制在内皮的变化而不同时阻断特异性细胞免疫防御的物质，优于一般性免疫抑制剂(例如地塞米松)，并可提供新的治疗方案。过去已广泛研究了海因类化合物，本专利技术涉及的化合物也属此类。已经合成了许多有用的衍生物，例如用于化妆品，用作杀虫剂或除草剂或构成环氧树脂的基本组分。在药物领域，已知海因化合物特别具有抗惊厥、抗炎作用  [J.Med.Chem.8，239(1965)；Arzneim.Forsch./Drug Res.27(II)，1942(1977)；pharmazie38，341(1983)；J.Med.-->Chem.28.601，(1985)]抗肿瘤活性[J.Med.Chem.18，846(1975)，Arzneim.Forsch./Drug Res.34(I)，663，(1984)]本专利技术的目的是开发不导致一般性免疫抑制的新的、稳定的免疫调节剂。而且所研制的物质应具有抗脉管炎作用。现在已发现，某些取代的2，4-咪唑烷二酮化合物满足了所研究物质的要求。这些属于海因类的化合物显示出较强的免疫调节作用。它们抑制TNF-α的释放而同时不会导致对细胞免疫防御常见的阻断。本专利技术的化合物还显示出(不仅仅归于抑制TNF-α释放的)抗脉管炎作用。本专利技术从而提供了式I取代的2，4-咪唑烷二酮化合物其中R1表示C1-6烷基或C3-6环烷基，R2表示C1-6烷基、苯基、-(CH2)1-3-苯基或  -(CH2)1-4-COOR5或R1和R2一起表示-(CH2)4-6-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-->R3表示H、C1-5烷基或-(CH2)1-4-COOR5，R4是选自下式的芳香杂环基团R5表示C1-3烷基，R6表示H、C1-4烷基、苯基或苄基和R7表示H、C1-4烷基或三氟甲基优选的式I取代的2，4-咪唑烷二酮化合物中：R1表示C1-4烷基或C3-6环烷基，R2表示C3-6烷基、苯基、-(CH2)1-2-苯基或   -(CH2)1-2-COOR5，或者R1和R2一起表示-(CH2)5-或R3表示H、C1-4烷基或-(CH2)1-2-COOR5，R4是选自下式的芳香杂环基-->R5表示C1-3烷基，R6表示H或苯基和R7表示H、甲基、叔丁基或三氟甲基。特别优选定义如下的式I化合物，其中R1是乙基或环丁基，R2是苯基或R1和R2一起表示-(CH2)5-。尤其优选其中的R1和R2一起表示-(CH2)5-的式I化合物。进一步特别优选定义如下的式I化合物，其中R3是H、C1-3烷基或-CH2-COOR5和R5表示乙基。尤其优选其中的R3是H的式I化合物。此外特别优选定义如下的式I化合物，其中R4是选自吡啶-4-基、吡啶-3-基、噻唑-2-基、3-甲基异噁唑-5-基或5-甲基异噁唑-3-基的芳香杂环基。尤其优选其中的R4所示的芳香杂环基是噻唑-2-基的式I化合物。本专利技术还提供了式I取代的2，4-咪唑烷二酮化合物的制备方法，其中R1表示C1-6烷基或C3-6环烷基，R2表示C1-6烷基、苯基、-(CH2)1-3-苯基或-(CH2)1-4-COOR5或R1和R2一起表示-(CH2)4-6-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-->R3表示H、C1-5烷基或-(CH2)1-4-COOR5，R4是选自下述各式的芳香杂环基R5表示C1-3烷基，R6表示H、C1-4烷基、苯基或苄基和R7表示H、C1-4烷基或三氟甲基。该方法的特征在于将1，1′-羰基二咪唑或碳酸二苯酯加到式II胺中         R4-NH2                 (II)然后与式III化合物反应-->(其中R8表示H或C1-3烷基)以得到其中R3表示H的式I化合物；如果需要，再将该化合物脱质子化后与式IV化合物        X-C1-5烷基或式V化合物        X-(CH2)1-4-COOR5反应，(其中X表示Cl、Br或I)以得到其中的R3表示C1-5烷基或-(CH2)1-4-COOR5的式I化合物。式II胺与1，1′-羰基二咪唑或碳酸二苯酯的反应以本领域已知方式完成[Angew.Chem.，73，66(1961)]。为得到R3为氢的式I化合物，与式III氨基酸酯的接续反应优选在质子惰性溶剂中，例如醚(如二乙醚或四氢呋喃)或在芳烃中(例如甲苯、氯苯或1，2-二氯苯)进行，反应温度为20℃至180℃之间。在该反应中，除了R3为H的式I化合物，还形成相应的式VI脲衍生物。-->通过与亚硫酰氯反应可将R8为氢的式VI化合物转化为R3为H的式I化合物。其中的R8是C1-3烷基的式VI化合物先经加碱皂化再环化生成R3为H的式I化合物，或通过与盐酸一起加热直接转化成R3为H的式I化合物。优选将R3为氢的式I化合物在二甲基甲酰胺或四氢呋喃中与氢化钠脱质子化以制备R3表示C1-5烷基或-(CH2)1-4-COOR5的式I化合物。后续的与式IV或V化合物的反应在温度20℃至50℃之间完成。制备式I化合物所需的式III氨基酸酯可通过将相应的氨基酸酯化来制备，例如，通过与相应醇的盐酸溶液反应或通过与相应醇和酸催化剂(例如硫酸或磷酸)一起加热。另一种获得式III化合物的方案是将式VII氨基酸酯与苯甲醛反应以生成式VIII化合物；将其用碱(优选二异丙基氨化锂)脱质子化后，在醚或烃中(例如二乙醚、四氢呋喃或苯)与式IX化合物            X-R1-->(其中X表示Cl、Br或I)进行烷基化反应。然后，在酸作用下消去亚苄基。本专利技术化合物为毒理安全的，因而适于作为药物活性成分。因此本专利技术还提供了或I取代2，4-咪唑烷二酮化合物在药物制剂中作为活性成分的应用，优选作为免疫调节剂或在具有抗脉管脉作用的药物制剂中作为活性成分。除了至少一种式I取代的2，4-咪唑烷二酮此外，按照本专利技术的药物制剂中还包括赋形剂、增量剂、溶剂、稀释剂、染料和/或粘合剂。所用的辅助物质及其用量的选择取决于该药物制剂的给药方式是口服、静脉内、腹膜内、真皮内、肌内、鼻内、颊部还是局部。适于口服给药的制剂是片剂、口嚼片剂、包衣丸剂、胶囊、粒剂、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ取代的２，４－咪唑烷二酮＊＊＊其中Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基，Ｒ↑［２］表示Ｃ↓［１－６］烷基、苯基、－（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］苯基或－（ＣＨ↓［２］）↓［１－４］－ＣＯＯＲ↑［５］或 Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起表示－（ＣＨ↓［２］）↓［４－６］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－或＊＊＊Ｒ↑［３］表示Ｈ、Ｃ↓［１－５］烷基或－（ＣＨ↓［２］）↓［１－４］－ＣＯＯＲ↑［５］，Ｒ↑［４］ 是选自下述各式的杂芳基：＊＊＊Ｒ↑［５］表示Ｃ↓［１－３］烷基，Ｒ↑［６］表示Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、苯基或苄基和Ｒ↑［７］表示Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基或三氟甲基。

【技术特征摘要】
DE 1995-10-27 19540027.51式I取代的2，4-咪唑烷二酮其中R1表示C1-6烷基或C3-6环烷基，R2表示C1-6烷基、苯基、-(CH2)1-3苯基或-      -(CH2)1-4-COOR5或R1和R2一起表示-(CH2)4-6-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或R3表示H、C1-5烷基或-(CH2)1-4-COOR5，R4是选自下述各式的杂芳基：R5表示C1-3烷基，R6表示H、C1-4烷基、苯基或苄基和R7表示H、C1-4烷基或三氟甲基。2按照权利要求1的式I取代的2，4-咪唑烷二酮化合物，其特征在于R1表示C1-4烷基或C3-4环烷基，R2表示C3-6烷基、苯基、-(CH2)1-2-苯基或-(CH2)1-2-COOR5，或R1和R2一起表示-(CH2)5-或R3表示H、C1-4烷基或-(CH2)1-2-COOR5，R4是选自下述各式的杂芳基：R5表示C1-3烷基，R6表示H或苯基和R7表示H、甲基、叔丁基或三氟甲基。3按照权利要求1或2的式I取代的2，4-咪唑烷二酮化合物，其特征在于R1表示乙基或环丁基，R2是苯基或R1和R2一起表示-(CH2)5-。4按照权利要求1至3任一项的式I取代的2，4-咪唑烷二酮化合物，其特征在于R1和R2一起表示-(CH2)5-。5按照权利要求1至4任一项的式I取代的2，4-咪唑烷二酮化合物，其特征在于R3表示H、C1-3烷基或-CH2-COOR5和R5是乙基。6按照权利要求5的式I取代的2，4-咪唑烷二酮化合物，其特征在于R3表示H。...

【专利技术属性】
技术研发人员：O齐默，H波尔克，S伦特，C盖斯特，K兹温根堡格，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]