一种ｐＨ响应性药物控释载体，采用壳聚糖、明胶和果胶等天然高分子材料用醛类交联剂共交联合成了壳聚糖基凝胶，用该凝胶制备的药物释放体系呈明显的ｐＨ依赖性，用于口服抗酸、治疗胃肠疾患的滞留型控释制剂，可避免释放药量过度导致的毒副作用，且该控释载体生物相容性好、可生物降解。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
pH值响应性药物控释载体本专利技术属于生物医学、天然高分子材料。智能材料是具有传感、处理和执行功能的新材料。近年来高分子凝胶作为软和湿件材料成为智能高分子材料的重要研究领域。美国麻省理工学院着重从凝胶的体积相转变的研究，来阐明大分子间相互作用的协同与凝胶刺激响应性的关系，且在此基础上设计并制备了温敏凝胶、超吸水凝胶和分子识别凝胶【美国，Phase Transitions ofPolymer Gels and Hetropolymer inResearch in Materials，Annual Report.Massachusetts Institute of Technology，1996，P.323】，日本北海道大学由合成高分子凝胶的结构研究，试图优化其性能，着重于化学机械系统的研究【日本，ゲルにぉける情报と变换，长田义仁，化学と工业，1995，49，P.1395 】。国外此类研究工作主要以合成聚合物凝胶为基础，但受到环境和资源问题的困扰。在现有载药微球的制备技术中有的采用单一壳聚糖，但基材特性和刺激响应性难以调整到合适范围【日本，A 61 K31/60，1989年6月29日，1991年2月14日，日特公开平3-34927】；有的使用了合成高分子基材，但存在生物相容性不好和难以降解的缺点【日本，多孔性微粒子を用ぃをアスピリン含有カプセルの调制とその应用，细井文雄等，高分子论文集，1985，42，P.415】；有的采用多肽类天然高分子基材，但没有所要求的刺激响应性【意大利，Gelatin Microspheres：Influence of Preparation Parametersand Thermal Treatment on Chemico-physical and Biopharmaceutical Properties，ElisabettaEsposito，Rita Cortesi and Claudio Nastruzzi，Biomaterials，1996，17，P.2009】。胃病患者胃液的pH值较低(小于4)时通常开始感觉不舒服，由于患者个体和程度差异，在服用目前的药物制剂时，无法保证投药量正好。若实际药物用量偏少，则胃液pH值仍较低，不能解除痛苦；若实际用药量较多，患者胃液的pH值已经达到正常时，残留药物仍在起作用或控释制剂仍在释放有效药物成份，则胃酸分泌受到过度抑制，导致pH过高，会引起一系列毒副作用，如药物本身可能有毒副作用。另外，更为重要的是胃液中pH过高(大于7)会导致肠中的有害细菌上游至胃中，产生诸如溃疡感染等现象。本专利技术的目的是采用天然高分子壳聚糖、明胶和果胶为主组成药物控释载体，使载体的生物相容性和生物降解性优于含合成高分子的体系，而且具有pH响应性。本专利技术以壳聚糖、明胶和果胶等天然高分子为原料、由醛类交联剂共交联合成了壳聚糖基凝胶，pH变化时，该网络内氢键发生解离或缔合，使之具有明显的pH响应性。用该凝胶制备的药物释放体系呈明显的pH依赖性，是pH响应性药物释放体系，可开发成口服的抗酸、治疗胃溃疡胃内滞留型控释制剂。本专利技术材料的组成为：●壳聚糖 50～100％●明胶 0～50％●果胶 0～10％●交联剂(如甲醛、乙二醛、戊二醛等)壳聚糖重量的1.5～30％●药物(西咪替丁、醋酸氯己定) 10-50％ 将1份壳聚糖溶于2～10％的酸(如甲酸、乙酸、盐酸等)水溶液中形成2～10％浓度的-->溶液并放置24～48小时，加上明胶、果胶、药物，在40～60℃条件下充分混合，待冷却后滴加0.3～30ml的0.5～5％醛类(如甲醛、乙二醛、戊二醛等)水溶液，充分混合后在30～80℃条件下成膜干燥。本专利技术微球的组成为：组成与上述本专利技术材料组成相同，此外还加有●油(混合烃类如石蜡油、透平油等) 油水比为5～20●乳化剂(如山梨醇酐油酸酯、聚氧乙烯醚(20)山梨醇酐油酸酯等) 水相的1/100～1/50将1份壳聚糖与明胶(果胶、药物)溶于2～10％的酸(如甲酸、乙酸、盐酸等)水溶液中形成2～10％溶液并放置24～48小时，加热至40～60℃使其充分混合，再放置一夜脱泡，加上乳化剂和油在30～60℃温度、400-1200rpm机械搅拌下滴加0.03～3ml的10～50％醛类(如甲醛、乙二醛、戊二醛等)水溶液反应1～4小时，出料真空抽滤后用甲醇或乙醚充分洗净并在20～80℃条件下干燥。本专利技术的突出优点在于可用于胃肠疾患等的治疗，属新一代智能控释药物载体；尤其是药物的释放响应病灶信号而动作，即受胃液pH值控制，pH小于7时开始释放，而大于7时停止释放，可避免释放药量过度而导致的毒副作用；采用天然高分子材料为控释载体，生物相容性好，并可生物降解。附图-1为本专利技术实施例4制备的载西咪替丁pH响应性壳聚糖基微球在不同pH缓冲介质中释放研究的结果，横轴表示为时间，左边0-60为分钟(min)，右边1-72为小时(hr)；纵轴为释放百分比(％)。附图-2为本专利技术实施例5制备的载醋酸氯己定壳聚糖基凝胶释放研究的结果。图中横轴为时间(min)，纵轴为释放百分比(％)。实施例1 壳聚糖的制备(1)清洗后的虾(蟹)壳用5％盐酸溶液浸泡5小时，除去壳中的无机盐。(2)用10％的氢氧化钠溶液浸煮10小时，除去壳中的蛋白质。(3)用50％的氢氧化钠溶液在60～120℃下浸泡5小时，室温下放置过夜。(4)用热水洗至中性，60℃下烘干。本专利技术所使用壳聚糖的理化指标如下：外观 ：淡黄色片状物湿含量 ：＜8％灰份 ：＜1.0％脱乙酰化度：63％-92％粘均分子量：40～160万Pb(ppm) ：＜5As(ppm) ：＜5实施例2 壳聚糖基凝胶的制备将1g壳聚糖溶于19g的5％乙酸水溶液中并放置24小时，加上1g明胶及0.1g果胶在50～60℃条件下充分混合，待冷却后滴加1ml的1％戊二醛水溶液混合均匀后倒入玻璃板使其流延，在55℃条件下至液体全部挥发，得到壳聚糖基凝胶薄膜。实施例3 壳聚糖基凝胶微球的制备将1g壳聚糖与1g明胶以及0.1g果胶溶于8g的5％乙酸水溶液中加热至65℃左右制成浓溶液，放置一夜使其脱泡，加入0.4g山梨醇酐油酸酯和200ml石蜡油后在40℃条件下以400rpm的搅拌速度先搅10分钟，滴加2ml 25％戊二醛水溶液反应2小时，真空抽滤除去油后再用甲醇洗净，在60℃条件下完全干燥。实施例4 载西咪替丁的壳聚糖基凝胶微球的制备-->将1g壳聚糖与1g明胶以及0.1g果胶溶于8g的5％乙酸水溶液中加热至65℃左右制成浓溶液，并加上0.5g西咪替丁充分混合，放置一夜脱泡，加入0.2g山梨醇酐油酸酯和300ml石蜡油后在30℃条件下以600rpm的搅拌速度先搅20分钟，滴加1ml 50％戊二醛水溶液反应1小时，真空抽滤除去除油后再用乙醚洗净，在室温下放置3天完全干燥。实施例5 载醋酸氯己定壳聚糖基凝胶的制备将1g壳聚糖溶于2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种以天然高分子为原料的控释制剂材料，本专利技术的特征在于控释制剂材料的组成为：壳聚糖： ５０～１００％，明胶： ０～５０％，果胶： ０～１０％，醛类交联剂（甲醛、乙二醛、戊二醛等醛类）：为壳聚糖的１．５～３０％，药物（西咪替丁，醋酸氯己定）１０～５０％；控释制剂微球的组成为：上述控释制剂材料组成外，再加入油（混合烃类如石蜡油，透平油等）：油水比为５～２０；乳化剂（如山梨醇油酸酯，聚氯乙烯醚（２０）山梨醇油酸酯等）：为水相的１／１００～１／５０。
【技术特征摘要】
1.一种以天然高分子为原料的控释制剂材料，本发明的特征在于控释制剂材料的组成为：壳聚糖：50～100％，明胶：0～50％，果胶：0～10％，醛类交联剂(甲醛、乙二醛、戊二醛等醛类)：为壳聚糖的1.5～30％，药物(西咪替丁，醋酸氯己定)10～50％；控释制剂微球的组成为：上述控释制剂材料组成外，再加入油(混合烃类如石蜡油，透平油等)：油水比为5～20；乳化剂(如山梨醇油酸酯，聚氯乙烯醚(20)山梨醇油酸酯等)：为水相的1/100～1/50。2.一种权利要求1所述的控释制剂材料，其特征在于控释制剂材料按组成的制备工艺为：将1份壳聚糖溶于2～10％的酸(如甲酸，乙酸，盐酸等)水溶液中形成2～10％...
【专利技术属性】
技术研发人员：姚康德，成国祥，彭涛，尹玉姬，刘静，沈锋，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
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