通过给予IGF-I或IGF-Ⅱ使中枢神经系统发生变化的方法技术方案

一种使中枢神经系统发生改变的方法，其包括非肠道给予有效量的ＩＧＦ－Ｉ。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】依照国家神经病和中风研究所给专利技术人Douglas N．Ishii的资助(资助号5R01 NS24327)规定，政府可享有本专利技术的一些权利。本专利技术涉及一种通过给予胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)或胰岛素样生长因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)使中枢神经系统发生变化的方法。尤其是，本专利技术涉及通过非肠道给予IGF-Ⅰ或IGF-Ⅱ治疗脑或脊髓障碍或疾病的方法。许多人患有脑部障碍或疾病，例如阿尔海默氏病(Alzheimer’sDisease)、帕金森氏病(Parkinson’s Disease)、与获得性免疫缺乏综合征(AIDS)相关的痴呆、皮克氏(Pick’s)病、亨廷顿氏病(Huntington’sDisease)、衰老引起的记忆丧失、中风、智力和行为的紊乱、衰老的神经病学效应及其它类似的疾病。由于血-脑屏障形成了一个对药物转移到大脑的额外阻碍，所以通常情况下脑障碍或疾病的治疗比外周神经系统疾病的治疗更复杂。排列在脑脉管系统的内皮细胞把脑和血液隔开。这种“血-脑屏障”在Friedemann(1942)；Rowland等(1991)及Schlosshauer(1993)中有综述。血-脑屏障对大脑起保护作用，例如，保护大脑免受外周循环中离子、神经递质和生长变化因子水平变化的影响。举例来说，如果某种高浓度神经递质从血液中进入大脑，脑神经可能被不恰当地激活，过渡兴奋可能引起脑障碍或损害。组成血-脑屏障的脑毛细管和用紧密连接粘在一起的内皮细胞排列在一起，有少量的跨内皮通道，只允许少量的胞饮作用。相反，外周组织的毛细管和连接疏松的内皮细胞排列在一起，连接上有直径为30～80埃的孔，有更多的跨内皮通道，允许有大量的胞饮作用。血-脑屏障中内皮细胞之间的紧密连接限制了能有效通过血脑屏障进入大脑的分子种类。这些分子包括脑代谢和特殊运输系统所需的必须分子，例如葡萄糖和氨基酸。另外，小的亲脂分子能够溶解在内皮细胞浆膜的脂环境中，被动扩散进入大脑。相反，极性的、离子化的分子和大分子包括蛋白质，被血-脑屏障典型地排在大脑之外。相似地，脊髓被血-脊髓屏障保护。例如，脊髓中间神经元有它们自己的胞体和完全位于血-脊髓屏障内的神经突起。对大脑来说，需要一种能够在成熟脊髓内引起变化或者治疗成熟脊髓，特别是创伤性脊髓损伤的方法。很多方法已被考虑用来尽力回避血-脑屏障，从而引起脑内的变化。例如，一种方法是通过头颅骨钻一小孔，借助一导管可以把神经营养生长因子通过此孔应用到脑室，或者通过此孔进行注射，或者植入。植入的凝胶泡沫、组织或者细胞可用来释放这种生长因子进入大脑。但是，这种进入过程的困难和危险是可以理解的，它需要昂贵的手术操作。另外，可以把神经营养的蛋白质药物包裹在脂质囊内，用这种脂质囊加强一些因子的跨血-脑屏障的传递。在另一种方法中，Pardridge的美国专利4，801，575公开了融合肽，其中亲水性的神经肽通过共价键与一种运输肽结合，从而把该神经肽传递至大脑。在Pardridge公开的这种融合肽中，其中的运输肽为胰岛素，转铁蛋白、胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)、胰岛素样生长因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)、碱性白蛋白或催乳素，其中的神经药物为生长激素释放抑制因子、促甲状腺激素释放激素、加压素、α-干扰素或内啡肽。但是，Pardridge没有把本身就可以有效地治疗脑障碍或疾病的IGF-Ⅰ或IGF-Ⅱ作为一种药物使用。至于脊髓，以前的研究已表明IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ能够增强轴突在培养的胚胎大鼠脊髓神经元中的长出(Ishii等(1989))。但是，还没有人研究用IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ治疗成熟脊髓内的神经元，例如具有已发育的血-脊髓屏障的脊髓，特别是用于治疗成熟脊髓的障碍和疾病。IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ的大小约为Mr 7500-7700。IGF类的神经营养特性在Ishii和Recio-Pinto(1987)中有讨论，此文献在此合并在一起作为参考。在脑组织中已发现有IGF受体(Sara等(1982)；Goodyear等(1984))，它存在于神经元和神经胶质细胞中。实验表明IGF类可防止培养的胚胎小鸡感觉神经元和交感神经元的死亡，促进轴突长出(Recio-Pinto等(1986))。一些研究者已报告，用125Ⅰ标记的IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ可穿过血-脑屏障，选择性地累积在特异的下丘脑和前丘脑核中(Reinhardt和Bondy(1994))。但是这些研究者承认，IGF类明显通过血-脑屏障的生理结果需要进一步研究。非肠道给予的IGF-Ⅰ或IGF-Ⅱ对中枢神经系统的作用特别是用于治疗脑和脊髓障碍和疾病，还没有被测定过。而且，从把血-脑屏障和血-脊髓屏障作为药物传递障碍的角度来看，这种测定是不可预测的，特别是对一些大蛋白质分子，如IGF-Ⅰ或IGF-Ⅱ。因此，在生物技术和生物制药业中需要一种跨过血-脑屏障和血-脊髓屏障给予大蛋白质分子使中枢神经系统发生变化的方法，特别是在治疗方法中涉及给予IGF-Ⅰ或者IGF-Ⅱ。本专利技术涉及一种通过给予IGF-Ⅰ或者IGF-Ⅱ使中枢神经系统发生变化的方法。在一优化的实施方案中，本专利技术涉及一种通过非肠道给予IGF-Ⅰ或IGF-Ⅱ治疗脑障碍或疾病的方法，如阿尔海默氏病、帕金森氏病和与AIDS相关的痴呆。在另一个优选的实施方案中，本专利技术涉及一种通过非肠道给予IGF-Ⅰ或IGF-Ⅱ治疗脊髓障碍或脊髓创伤的方法。本专利技术涉及以药物组合物形式非肠道给予IGF-Ⅰ和或IGF-Ⅱ来改善脑和脊髓的损害或者治疗脑和脊髓障碍、中风或创伤的IGFs的用途。为达到本专利技术的目的，几个术语定义如下。“IGF-Ⅰ”指胰岛素样生长因子Ⅰ，也称为IGFI，IGF1、IGF-1或生长调节素C。为达到本专利技术的目的，IGF-Ⅰ还包括来自各种动物的IGF-Ⅰ的同系物，不管是从组织中提取的，还是来源于重组基因表达载体的产品，以及与IGFI型受体结合的、与人和动物IGF-Ⅰ具有实际序列同源的IGF分子。为达到本专利技术的目的，IGF-Ⅰ不包括IGF-Ⅰ和非IGF肽的融合蛋白，其中IGF-Ⅰ作为一种运输肽使用，而不是作为一种治疗障碍或疾病的药物使用。“IGF-Ⅱ”指胰岛素样生长因子Ⅱ，也称为IGF Ⅱ、IGF2或IGF-2。本专利技术也包括来自各种动物的IGF-Ⅱ的同系物，不管是从组织中提取的，还是来源于重组基因表达载体的产品，以及与IGF类型Ⅰ或者类型Ⅱ受体结合的、与人和动物IGF-Ⅱ具有实际序列同源的IGF-Ⅱ分子。为达到本专利技术的目的，IGF-Ⅱ不包括IGF-Ⅱ和非IGF蛋白的融合蛋白，其中的IGF-Ⅱ是用作运输肽，不是用作治疗障碍或疾病的药物。“脑”定义为血-脑屏障内的成熟(出生后)脑。为达到本专利技术的目的，脑不包括室周器官，如垂体。“脊髓”定义为包含在血-脊髓屏障内的成熟(出生后)脊髓。为达到本专利技术的目的，脊髓不包括一些神经元，如运动神经元，它的轴突位于血-脊髓屏障外的外周神经中。附图说明图1为糖尿病成年大鼠和非糖尿病成年大鼠经非肠道给予IGF-Ⅰ的结果示意图。该图显示给予IGF-Ⅰ能有效防止成年糖尿病大鼠脑中IGF-Ⅱ基因表达受损。图2A为手术过的对照大鼠肢回缩反射(下示踪线)和肌肉EMG(上示踪线)的示意图，手术不损伤蓝斑细胞。图2B为手术过的受损大鼠肢回缩反射(下示踪线)和肌肉EM本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：D·N·伊施，
申请(专利权)人：奥罗根公司，
类型：发明
国别省市：