新型苯并环己酮或苯并吡喃酮衍生物及其制备方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供可用作对各种雄性和雌性激素依赖性疾病的预防和／或治疗药的新型苯并环已酮或苯并吡喃酮衍生物及其制备方法。新型苯并环已酮或苯并吡喃酮衍生物如通式（Ⅰ）所示。（其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别表示氢、羟基、烷氧基或芳烷氧基，Ｒ↓［３］～Ｒ↓［７］分别表示氢、羟基、碳数１～６的直链或支链烷基、烷氧基或芳烷氧基、卤素、氨基或Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］结合的亚烷二氧基，Ａ表示亚甲基或氧。）此外，该衍生物是通过特定的苯并环已酮或苯并吡喃酮衍生物和特定的苯甲醛衍生物反应制得的。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。本专利技术的新型苯并环己酮或苯并吡喃酮衍生物具有17-β羟基类固醇脱氢酶(以下称为17β-HSD)阻断活性，利用其活性可使之作为雄性和雌性激素依赖性疾病的预防和/或治疗药物，具体的说就是作为前列腺癌、前列腺肥大症、男性化症、乳腺癌、乳腺疾病、子宫癌、子宫内膜异位、卵巢癌等各种雄性和雌性激素依赖性疾病的预防和/或治疗药物很有用。近年来，我国出现前列腺癌和前列腺肥大等雄性激素依赖性疾病以及乳腺癌和子宫内膜异位等雌性激素依赖性疾病的患病率增加的问题。例如，据1984年度的统计，前列腺癌的死亡率为每10万人3.9人，是美国非白人的1/10，但是因医疗技术的进步使平均寿命上升以及饮食的欧美化使其逐步上升，1993年为每10万人6.7人，接近欧美的水平。据预测2015年的前列腺癌死亡数将约为1990年的4倍，这是所有癌症中最坏的增加率。已经有许多事实表明，通过降低血中的雄性激素水平可以使雄性激素依赖性疾病患者的主观和客观症状均得到改善。所以，对这些疾病进行治疗的同时也用各种手段降低血中的雄性激素水平，例如去势、给予脑下垂体分泌的促性腺激素释放激素LH-RH的激动剂从而使脑下垂体脱敏致LH-RH分泌能力降低而血中雄性激素水平达去势水平、给予抗雄性激素药拮抗雄性激素受体从而控制雄性激素的作用等，事实上这些措施的临床效果已得到广泛承认。然而，由于去势导致QOL的降低，因此仅限于很少的病例。此外LH-RH的激动剂具有激动剂特有的点燃现象(暂时性的雄性激素增加)而导致骨痛和排尿障碍等副作用，以及来源于肾上腺的雄性激素持续存在而带来的再燃等问题。更进一步，抗雄性激素药显示出在给药中因雄性激素受体变异而导致治疗效果降低的现象。因此最近提出了更有效的内分泌疗法，“雄性激素完全阻断疗法”。此方法通过几种内分泌疗法的组合，目的在于完全阻断血中的雄性激素，从而预期有更好的治疗效果。C19甾体中具有最强雄性激素活性的睾丸酮可以用17β-HSD从底物雄烯二酮生物合成。所以，阻断了此17β-HSD就能直接降低血中睾丸酮的浓度，可望对上述雄性激素依赖性疾病有较好的治疗效果。此外这个酶也是C18甾体中具最强雌性激素活性的雌二醇的生物合成酶，所以它对乳腺癌和子宫内膜症等雌性激素依赖性疾病也会有同样的治疗效果。到目前，作为17β-HSD的阻断剂，有甾体化合物也有非甾体化合物。作为非甾体化合物，例如有生物化学和生物物理研究通讯(Biochemical and Biophysical Research Communications，215卷，1137-1144页，1995年)记载的黄酮和异黄酮类，甾体生物化学杂志(Journal of Steroid Biochemistry，23卷，357-363页，1985年)记载的脂肪酸等。但是这些化合物的活性并不令人满意，因此人们希望得到有更高活性的物质。鉴于上述情况，本专利技术者们进行锐意的探索，结果发现具优良17β-HSD阻断活性的新型化合物。因此，本专利技术的目的在于提供新型的苯并环己酮或苯并吡喃酮衍生物及其制备方法。本专利技术涉及。本专利技术的新型苯并环己酮或苯并吡喃酮衍生物具有17-β羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD)阻断活性，利用其活性可使之作为雄性和雌性激素依赖性疾病的预防和/或治疗药物，具体的说就是作为前列腺癌、前列腺肥大症、男性化症、乳腺癌、乳腺疾病、子宫癌、子宫内膜异位、卵巢癌等各种雄性和雌性激素依赖性疾病的预防和/或治疗药物很有用。本专利技术的衍生物为下述通式(Ⅰ) (其中R1和R2分别表示氢、羟基、烷氧基或芳烷氧基，R3～R7分别表示氢、羟基、碳数1～6的直链或支链烷基、烷氧基或芳烷基、卤素、氨基或R3和R4、R4和R5、R5和R6、R6和R7结合的亚烷二氧基，A表示亚甲基或氧。)所示的新型苯并环己酮或苯并吡喃酮衍生物。此外，本专利技术的特征在于，新型苯并环己酮或苯并吡喃酮衍生物的制备是将下述通式(Ⅱ)所示的苯并环己酮或苯并吡喃酮衍生物和下述通式(Ⅲ)所示的苯甲醛衍生物用有机溶剂溶解，在酸性条件下加热回流，再将反应液精制而得。 (其中R1和R2分别表示氢、羟基、烷氧基或芳烷氧基，A表示亚甲基或氧。) (其中R3～R7分别表示氢、羟基、碳数1～6的直链或支链烷基、烷氧基或芳烷氧基、卤素、氨基或R3和R4、R4和R5、R5和R6、R6和R7结合的亚烷二氧基。)通式(Ⅰ)所示的本专利技术新型苯并环己酮或苯并吡喃酮衍生物，具体可列举以下的化合物。(化合物的序号和附图说明图1～3记载的实施例的序号一致。)(1)2-〔(3,4-二羟基苯基)亚甲基〕-6-羟基-1-苯并环己酮(2)2-(苯基亚甲基)-6-羟基-1-苯并环己酮(3)2-〔(3-羟基苯基)亚甲基〕-6-羟基-1-苯并环己酮(4)2-〔(4-羟基苯基)亚甲基〕-6-羟基-1-苯并环己酮(5)2-〔(2-甲氧基苯基-4-羧酸)亚甲基〕-6-羟基-1-苯并环己酮(6)2-〔(4-二甲基氨基苯基)亚甲基〕-6-羟基-1-苯并环己酮(7)2-〔(3,4-二甲氧基苯基)亚甲基〕-6-羟基-1-苯并环己酮(8)2-〔(3,5-二甲氧基苯基)亚甲基〕-6-羟基-1-苯并环己酮(9)2-〔(4-溴苯基)亚甲基〕-6-羟基-1-苯并环己酮(10)2-〔(4-氯苯基)亚甲基〕-6-羟基-1-苯并环己酮(11)2-〔(4-氟苯基)亚甲基〕-6-羟基-1-苯并环己酮(12)6-羟基-2-亚胡椒基-1-苯并环己酮(13)2-〔(3,4-苯并二噁烷)-6-亚甲基〕-6-羟基-1-苯并环己酮(14)2-〔(3,4-二羟基苯基)亚甲基〕-7-羟基-4(4H)-苯并吡喃酮(15)7-羟基-3-亚胡椒基-4(4H)-苯并吡喃酮(16)3-〔(1,4-苯并二噁烷)-6-亚甲基〕-7-羟基-4(4H)-苯并吡喃酮(17)3-〔(3,4-二甲氧基苯基)亚甲基〕-7-羟基-4(4H)-苯并吡喃酮(18)3-〔(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)亚甲基〕-7-羟基-4(4H)-苯并吡喃酮(19)3-〔(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)亚甲基〕-7-羟基-4(4H)-苯并吡喃酮(20)3-〔(3,4-二乙氧基苯基)亚甲基〕-7-羟基-4(4H)-苯并吡喃酮(21)3-〔(3-甲基-4-甲氧基苯基)亚甲基〕-7-羟基-4(4H)-苯并吡喃酮(22)2-甲氧基-〔(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)亚甲基〕-6-甲氧基-1-苯并环己酮本专利技术衍生物除了上述化合物外还包括这些化合物的立体异构体、以及和碱形成的盐。作为与碱形成的盐，例如有和无机碱形成的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐等，有和低级烷基胺或低级醇胺等有机碱、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐或铵盐等。更进一步，衍生物也可形成水和物、低级醇等的溶剂合物和多晶形结晶等。本专利技术的衍生物可按以下方法制得。例如，将上述苯并环己酮或苯并吡喃酮衍生物(Ⅱ)和苯甲醛衍生物(Ⅲ)用甲醇、乙醇、或丙醇等溶剂溶解，加入浓盐酸加热回流1～24小时，然后冷却，将析出的结晶滤过，就得到本专利技术衍生物(Ⅰ)。此外，无结晶析出时加入水使结晶析出，滤过后干燥，就得到目的物本专利技术衍生物。还有，可在甲醇、乙醇、或丙醇等溶剂中加入氢氧化钠或氢氧化钾，搅拌1～24小时后用盐酸调成酸性，本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式（Ⅰ）所示的新型苯并环己酮或苯并吡喃酮衍生物，＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别表示氢、羟基、烷氧基或芳烷氧基，Ｒ↓［３］～Ｒ↓［７］分别表示氢、羟基、碳数１～６的直链或支链烷基、烷氧基或芳烷氧基、卤素、氨基或Ｒ↓ ［３］和Ｒ↓［４］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］结合的亚烷二氧基，Ａ表示亚甲基或氧。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉浜诚，中越雅道，中村纯二，中山正次，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]