吲哚并吗啡喃衍生物及脑障碍的治疗及预防剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及了由通式（Ⅰ）所表示的吲哚并吗啡喃衍生物或其从药理学上所容许的酸加成盐构成的脑障碍的治疗及预防剂。式中，Ｒ↑［１］表示环丙甲基等；Ｒ↑［２］及Ｒ↑［３］分别表示羟基、甲氧基等；Ｒ↑［４］为氢、甲基、苄基、３－异硫氰基丙基等；（Ｒ↑［５］）ｍ表示氢、取代苯并等。现已表明，本发明专利技术的化合物，对于脑神经细胞障碍具有出色的防护效果。因此，本发明专利技术的化合物作为用于因各种局部缺血性、出血性、外伤性的脑障碍以及各种神经变性所引起的脑细胞障碍的抑制，大脑卒中、外伤性脑疾病、脑浮肿、脑神经变性疾病等各种脑疾病的治疗及预防，及其后遗症的改善、复发预防的药剂，是有效的。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及了有关吲哚并吗啡喃衍生物或其在药理学上所容许的酸的加成盐，以及由此生成的脑障碍治疗及预防剂，还涉及了对于各种脑疾病及其后遗症的改善及复发预防方面有用的医药品。
技术介绍
近年来，随着高龄化社会的到来，各种脑血管障碍等脑部疾病正在增多。脑血管障碍被认为是随着年龄的增加，以及高血压、动脉硬化、高血脂症等原因发病的，通常被称为大脑卒中。从广义上讲，因头部的外伤等引起的脑部机能损伤等也可以包括在脑血管障碍的范畴之内。大脑卒中可以大致分为局部缺血性(梗塞性)疾病及出血性疾病。具体而言，前者有脑梗塞(脑血栓、脑栓塞)，后者有脑出血，蛛网膜下出血等。关于这些疾病的起因，虽然均为因脑血管的障碍引起血液流通被阻断，造成作为脑神经细胞活动的能量来源的葡萄糖、以及氧气的供给不足，从而引起各种各样的神经细胞障碍。但其最根本的原因为，障碍部位及其周围的脑神经细胞的坏死。类似这样的脑血管障碍的结果，造成了各种以脑血管性痴呆为代表的后遗症的出现，成为现代医学以及社会的深刻问题。迄今为止，在日本针对于此类脑血管障碍所开发的作为治疗剂的药物，主要是以改善精神神经症状等后遗症的改善为目的，其主要药物均为增加向大脑的供血流量、向局部缺血部位加强葡萄糖及氧气的供给。对于这些药剂，根据其作用机能，有脑循环改善药、脑代谢赋活药以及脑机能改善药等模糊的名称。然而，几乎所有此类药物，虽然在对于欲望障碍、情感障碍、行动异常等周围症状的改善方面有效，但其对于记忆障碍等痴呆的核心症状的有效性尚被怀疑。另外，虽然在临床上，尤其是在脑血管障碍的急性期内，正在使用部分抗脑浮肿药、抗血栓药、血栓溶解药等，但这些药物亦非直接作用于脑神经细胞，而至多不过是对症疗法。无论怎样，现有的上述药剂，对于脑血管障碍时脑神经细胞所受的障碍几乎没有效果，并不能直接抑制脑神经细胞的坏死。如上所述，对于作为脑血管障碍的根本原因的脑神经细胞障碍而言，等于尚无有效药剂。该种障碍的程度，现已知同脑血流阻断的局部缺血时间相关，若所经历局部缺血时间长，则引起器质性障碍，即便是血流恢复后，脑神经细胞的障碍亦已不能被改善。据认为，对于此类脑血管障碍，尤其以从发病起的24小时以内的急性期的治疗为重要。因此，目前迫切需要开发对于脑神经细胞障碍确实具有保护作用，既安全又便于使用的药剂。另外，以Alzheimer病为代表的，与此类脑血管障碍并列的脑神经变性脑疾的增加亦成为问题。目前，针对其原因的解明、以及治疗方法的开发而进行的多方面的探索十分活跃。关于该研究的主流，虽然尤其是以乙酰胆碱神经系统的赋活为目的，但是也有针对因脑神经变性而产生的神经细胞坏死而进行的、关于神经成长因素及神经营养因素等相关物质所起的神经保护作用方面的探索，可以期待由具有脑神经细胞保护作用的药剂所产生的效果。本专利技术涉及脑障碍治疗及预防剂，它以针对各种脑疾病及其后遗症的改善以及复发的预防提供有用的医药品为目的。更进一步地，本专利技术针对为抑制由各种局部缺血症、出血症、外伤性的脑障碍，以及各种神经变性所引起的脑神经细胞障碍而进行的脑神经细胞的保护，以及大脑卒中、外伤性脑疾病、脑浮肿、脑神经变性疾病的治疗及预防等提供有用的药剂。专利技术概述前面所述目的通过下面的本专利技术来实现。即本专利技术所涉及的内容为，由通式(I)所表示的由吲哚并吗啡喃衍生物，或从药理学上所容许的酸加成盐所构成的脑障碍治疗及预防剂。 式中R1为氢、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为4～7的环烷基烷基、碳原子数为5～7的环链烯基烷基、碳原子数6～12的芳基、碳原子数为7～13的芳烷基、碳原子数为2～7的链烯基、呋喃-2-基烷基(但是其中烷基部分的碳原子数为1～5)、以及噻吩-2-基烷基(其中烷基部分的碳原子数为1～5)；R2以及R3独立地为氢、羟基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基(alkanoyloxy)、碳原子数7～13的芳烷氧基以及碳原子数为7～13的芳羰基氧基；R4表示氢、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为7～13的芳烷基(但是，也可以被一种以上的取代基R15所取代)，或表示R6；R6为碳原子数为1～5的烷酰基(alkanoyl)、碳原子数为7～13的芳羰基(但是，也可以被一种以上的取代基R15所取代)、碳原子数为1～5的烷基磺酰、碳原子数为6～12的芳基磺酰(但是，也可以被一种以上的取代基R15所取代)、碳原子数为7～13的芳烷基磺酰(但是，也可以被一种以上的取代基R15所取代)、或者由(CH2)i-R16来表示；R15为氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羟基、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、异氰硫基、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基；i表示1～8的整数；R16表示OR7、NR7R7′、硝基、氰基、异氰基、异氰酸根合、异氰硫基、COOR7、CONR7R7′、NR7CHO、NR7(CO)-R9、NR7(CO)NR8R9、NR7(C＝S)NR8R9、NR7(CO)O-R9、或是NR7(C＝S)OR9(这里R7、R7′、R8分别为氢或碳原子数为1～5的烷基；R9为碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为6～12的芳基(但是，也可以被一种以上的取代基R15所取代)、杂原子数为1～3、碳原子数为3～11的杂芳基(其中，杂原子为O、N或S，也可以被一种以上的取代基R15所取代)、碳原子数为7～13的芳烷基(但是，也可以被一种以上的取代基R15所取代)、碳原子数为8～15的芳链烯基(但是，芳基部分也可以被一种以上的取代基R15所取代)；m表示0～4的整数；R5为苯环上的m个的取代基，分别表示氟、氯、溴、氨基、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为3～7的环烷基、碳原子数为1～5的烷氧基(但是，在R4为R6时，R5表示R11)，此外还表示由相邻位置的碳上2个取代后的R5在一起所形成的稠环结构A(但是，剩下的0～2个R5或者分开各表示R11，或形成另一组的稠环结构A)；稠环结构A表示被0～4个取代基R10取代的苯并、茚并或萘并；R10及R11，①各自分别为氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、异氰硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、碳原子数为1～3的羟烷基、SR12、SOR12、SO2R12、(CH2)kCO2R12、SO2NR13R14、CONR13R14、(CH2)kNR13R14、或(CH2)kN(R13)COR14(这里，k为0～5的整数，R12为碳原子数为1～5的烷基，R13及R14各自分别为氢、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为4～6的环烷基烷基)；和/或表示②在其间夹有环缩合部分的相邻位置的碳上取代后的R10及R11一起所形成的桥亚乙基、桥亚丙基或邻-桥亚苯基(O-benzeno)中任何一种的R10-R11架桥结构；通式(I)包括(+)体，(-)体，(±)体。另外，本专利技术所涉及的内容为，由通式(II)所表示的由吲哚并吗啡喃衍生物，或药理学上所容许的酸加成盐。 式中，R1、R2、R3、R4、R15、i、R6、R16、R7、R7′、R8、R9、m、R5、A、R10、R11、k、R12、R13以及R14同前面的定义相同(但是，当R4为氢、碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为7～13的芳烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
由通式（Ⅰ）所表示的由吲哚并吗啡喃衍生物或其药理学上容许的酸加成盐构成的脑障碍治疗及预防剂： 式中Ｒ↑［１］为氢、碳原子数为１～５的烷基、碳原子数为４～７的环烷基烷基、碳原子数为５～７的环链烯基烷基、碳原子数６～１２的芳基、碳原子数为７～１３的芳烷基、碳原子数为２～７的链烯基、呋喃－２－基烷基（但是，其中烷基部分的碳原子数为１～５）、或者噻吩－２－基烷基（但是，烷基部分的碳原子数为１～５）； Ｒ↑［２］以及Ｒ↑［３］独立地为氢、羟基、碳原子数为１～５的烷氧基、碳原子数为１～５的烷酰氧基、碳原子数７～１３的芳烷氧基以及碳原子数为７～１３的芳羰基氧基； Ｒ↑［４］表示氢、碳原子数为１～８的烷基、碳原子数为７～１３的芳烷基（但是，任选被一种以上的取代基Ｒ↑［１５］取代）、或Ｒ↑［６］； Ｒ↑［６］为碳原子数为１～５的烷酰基、碳原子数为７～１３的芳羰基（但是，任选被一种以上的取代基Ｒ↑［１５］取代）、碳原子数为１～５的烷基磺酰、碳原子数为６～１２的芳基磺酰（但是，任选被一种以上的取代基Ｒ↑［１５］所取代）、碳原子数为７～１３的芳烷基磺酰（但是，任选被一种以上的取代基Ｒ↑［１５］取代）、或者（ＣＨ↓［２］）↓［ｉ］－Ｒ↑［１６］； Ｒ↑［１５］为氟、氯、溴、碘、硝基、氨基、羟基、碳原子数为１～５的烷基、碳原子数为１～５的烷氧基、异氰硫基、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基； ｉ表示１～８的整数； Ｒ↑［１６］表示ＯＲ↑［７］、ＮＲ↑［７］Ｒ↑［７’］、硝基、氰基、异氰基、异氰酸根合、异氰硫基、ＣＯＯＲ↑［７］、ＣＯＮＲ↑［７］Ｒ↑［７’］、ＮＲ↑［７］ＣＨＯ、ＮＲ↑［７］（ＣＯ）－Ｒ↑［９］、ＮＲ↑［７］（ＣＯ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、ＮＲ↑［７］（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、ＮＲ↑［７］（ＣＯ）Ｏ－Ｒ↑［９］、或是ＮＲ↑［７］（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ↑［９］（这里Ｒ↑［７］、Ｒ↑［７’］、Ｒ↑［８］分别为氢或碳原子数为１～５的烷基； Ｒ↑［９］为碳原子数为１～５的烷基、碳原子数为６～１２的芳基（但是，任选被一种以上的取代基Ｒ↑［１５］取代）、杂原子数为１～３、碳原子数为３～１１的杂芳基（其中，杂原子为Ｏ、Ｎ或Ｓ，任选被一种以上的取代基Ｒ↑［１５］取代）、碳原子数为７～１３的芳烷基（但是，任选被一种以上的取代基Ｒ↑［１５］取代）、或碳原子数为８～１５的芳链烯基（但是，芳基部分任选被一种以上的取代基Ｒ↑［１５］取代）；...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：长濑博，今村芳文，广川顺一，松田进，宫内泰，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]