多元醇琥珀酸酯及其药物制剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 通式Ⅰ描述的化合物，其中Ｙ和Ｑ相同或不相同，为氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基，被１－４个羟基或１－４个Ｒ↑［３］Ｏ↓［２］ＣＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］－基团取代或不取代，Ｒ↑［３］为氢原子或者是直链或支链的饱和或不饱和Ｃ↓［１－６］烷基，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，为直链或支链的饱和或不饱和Ｃ↓［１－６］烷基，以及这些化合物的溶剂化物及前药，和Ｒ↑［３］为氢原子的化合物的盐。这些化合物可以用来治疗导致代谢紊乱和／或能量丧失的或它们导致的疾病，如糖尿病、急性饥饿、内毒素血症、脓毒症、系统炎症反应综合症和多种器官异常综合症。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类至今尚不知道的化合物，该种化合物对包括糖尿病、急性饥饿、内毒素血症、脓毒症、系统炎症反应综合症(SIRS)等代谢疾病及多种器官病症具有疗效，本专利技术还涉及含有这些化合物的药物制剂，这些制剂的单位剂型，以及它们在治疗和预防上述疾病和其他导致代谢紊乱和/或能量丧失或由它们带来的疾病的用途。本专利技术的化合物由通式Ⅰ表示 其中Y和Q相同或不相同，为氢原子或C1-6烷基，可被1-4个羟基或1-4个R3O2CCH2CH2CO2-基团取代或不取代，其中R3为氢原子或者是直链或支链的饱和或不饱和C1-6烷基，R1和R2相同或不同，为直链或支链的饱和或不饱和C1-6烷基，以及这些化合物的溶剂化物及前药，和R3为氢原子的化合物的盐。R1和R2的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、丁基、烯丙基和异丙基。Q和Y的例子包括但不限于氢、甲基、乙基、羟甲基、二羟基乙基、式R3O2CCH2CH2CO2CH2-的甲基丁二酸酯，以及下式的二丁二酸乙酯 优选地，Y和Q代表C1-C2烷基，可被1-2个羟基或1-2个R3O2CCH2CH2CO2-基取代或不取代，或者，Y和Q之一是氢原子而另一个是这样的一个基团。本专利技术特别重要的化合物是1,2,3-三羟基丙烷-1,2,3-三甲基-三丁二酸酯和1,2-二羟基丙烷-1,2-二甲基-二丁二酸酯。本专利技术的化合物可以包括不止一种立体异构形式(如，在一个或多个立体异构中心上的R和S构型)。本专利技术包括纯态和混合物形式的全部这些立体异构体。此外，还应重视其中的一个或多个掩蔽羟基可以在体内再转变为羟基的式Ⅰ的前药。式Ⅰ化合物可以以结晶形式获得，可以直接由有机溶剂浓缩得到或从有机溶剂或所述溶剂与共溶剂的混合物中结晶或重结晶得到，所述共溶剂可以是有机溶剂或诸如水的无机溶剂。结晶可以被分离成基本无溶剂的形式或诸如水合物的溶剂化物形式。本专利技术覆盖全部的结晶改进形式及它们的混合物。R3是氢原子的化合物可以是与无机、有机碱形成的盐，如碱金属、碱土金属和有机胺的盐。最近发现1,4-丁二酸的酯表现出促胰岛素的活性。据信促胰岛素作用是化合物在β-细胞中通过三羧酸循环代谢以三磷酸腺苷(ATP)形式产生能量，转而引起胰岛素释放的结果。已知患2型糖尿病时糖酵解途径异常，此时中间体直接进入三羧酸循环特别重要。葡萄糖是通过其代谢产生胰岛素的天然触发剂，但是患糖尿病时很可能由于代谢顺序的前部存在代谢缺损致使其促胰岛素效力较弱。其他类型的细胞中也可发生类似的代谢问题，任何失去能量(ATP)的细胞均可得益于用特殊的三羧酸循环中间体进行治疗。我们的发现提议在治疗和预防下列疾病时有效使用本专利技术化合物，这些疾病以代谢及能量状态异常为特征，如糖尿病、内毒素血症、严重饥饿、脓毒症、系统炎症反应综合症(SIRS)和多种器官异常综合症(MODS)。本专利技术化合物在结构上与上述1,4-丁二酸酯有所不同，是多元醇被两个或多个1,4-丁二酸衍生物酯化得到的。在结构上最接近的已知相关化合物是1,2,3-三羟基丙烷的三琥珀酸酯(K.A.,Adrianov；N.I.,Tosomaya；L.M.,Khananashvili；E.A.Mokhir Plasticheskie Massy 7,15-16,1966)和1,2-二羟基乙烷的二琥珀酸酯(JP 94-28525)，这两种化合物与本专利技术化合物相比都是酯化的程度不一样。上述化合物尚没有用于医药目的，它们与本专利技术化合物在结构上的差异对其生物学效用具有深刻的意义。它们显示出人们期望的生物活性、良好的生物利用率和较低的毒性。本专利技术化合物试图被用在治疗人类和动物的上述疾病的医药组合物中。令人惊异的是本专利技术化合物表现出有效的促胰岛素活性。这一测定显示出与细胞能量状况的直接关系，故可以被用作筛选这些化合物效果的工具。为了测定胰岛素的释放，将8个胰岛分别在1.0ml含有牛血清白蛋白(5.0mg/ml)和D-葡萄糖(7.0mM)的碳酸氢盐缓冲介质中恒温培养90分钟。然后用放射免疫学反滴定法测定培养介质中的胰岛释放的胰岛素(Malaisse-Lage F,Malaisse WJ，“胰岛释放的胰岛素”，糖尿病研究方法(Larner J,Pohl SL,eds.)Ⅰ册，B部，John Wiley和Sons，纽约，1984:147-152)。当然，达到治疗效果所需要的式Ⅰ化合物(下面称为活性成分)的量随具体的化合物、给药方法和被治疗的动物而定。本专利技术化合物可以由非肠道、关节内、胃肠内或表皮等途径给药。经胃肠道给药时它们被很好地吸收，故这是治疗系统疾病的优选给药途径。本专利技术化合物可以通过用适宜的琥珀酸衍生物直接酯化相应的多元醇或多元醇衍生物制备。要获得R1≠R2的通式Ⅰ的化合物，可以在制备过程中使用选择保护的多元醇，如流程图Ⅰ所示。Y，Q，R1和R2的定义如上所述,X是一个离去基团，如氯化物。羟基保护基团的例子是四氢吡喃基、三甲硅烷基、丁基二甲基硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基乙基和苄基。流程图Ⅰ →式1故，例如，用酰化剂可以实现酰化，如式R1O2CCH2CH2COOH的酸或其反应衍生物如酰基卤(例如，酰基氯)，酸酐或活性酯。如果需要，使用酰基卤和酸酐的酰基化可以在酸结合剂的存在下实现，如叔胺(如三乙胺、二甲基苯胺或吡啶)，无机碱(如，碳酸钙或碳酸氢钠)，和环氧化物，如低级1,2-烯化氧(如环氧乙烷或1,2-环氧丙烷)，它们结合在酰基化反应中释放的卤化氢。使用酸的酰基化反应最好在缩合剂存在下进行，如碳化二亚胺如N,N’-二环己基碳化二亚胺或N-乙基-N’-γ-二甲基氨基丙基碳化二亚胺；羰基化合物，如羰基二咪唑；或异噁唑盐，如N-乙基-5-苯基异噁唑高氯酸盐。活性酯通常可以就地形成，如，在有上述缩合剂存在下使用1-羟基苯并三唑。或者，活性酯可以是预制的。酰基化反应可以在水或非水反应介质中进行，通常在-20℃-+100℃，如-10℃-+50℃的温度范围下进行。活性成分可以以原料化合物的形式单独给药，但优选以存在于药物制剂中的形式给药。通常，活性成分占制剂重量的0.1％-90％。术语“剂量单位”表示一个单位，即能够向患者给药、容易处理和包装、包括活性原料本身或其与固体或液体药物稀释剂或载体的混合物、物化性质稳定的单位剂型。无论是人用还是兽用，本专利技术的药物制剂包括活性成分和药物可接受的载体及可选择的其他治疗成分。载体必须是“可接受的”是指与制剂中的其他成分相容而不会对接受者有害。制剂包括诸如适于口腔、直肠、非肠道(包括皮下、肌肉和静脉内)，关节内和表皮给药的那些形式。制剂通常可以制成剂量单位形式，并可以由医药领域已知的任何方法制备。所有的方法都包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体相结合的步骤。一般，通过将活性成分与液体载体或经细分的固体载体或二者均匀紧密混合，然后，如果需要，成型为需要的制剂形式来制备药物制剂。本专利技术适于口腔给药的药物制剂可以是如下形式个别单位，如胶囊、囊、片或锭剂，每个中含有预定量的活性成分；粉末或颗粒；在水或非水液体中的溶液或悬浮液；或水包油乳剂或油包水乳剂的形式。活性成分还可以以大药丸、药糖剂或糊剂的形式给药。直肠给药的制剂可以为如下形式活性成分与诸如椰子油的载体结合制得的栓剂，或灌肠剂的形式。适于非本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物＊＊＊ Ⅰ其中Ｙ和Ｑ相同或不相同，为氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基，被１－４个羟基或１－４个Ｒ↑［３］Ｏ↓［２］ＣＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］－基团取代或不取代，其中Ｒ↑［３］为氢原子或者是直链或支链的饱和或不 饱和Ｃ↓［１－６］烷基，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，为直链或支链的饱和或不饱和Ｃ↓［１－６］烷基，以及这些化合物的溶剂化物及前药，和Ｒ↑［３］为氢原子的化合物的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：WJ玛莱希，F布约克林，
申请(专利权)人：里奥药物制品有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]