酞嗪衍生物和勃起障碍的治疗剂制造技术

技术编号:477881 阅读:247 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
*** 本发明专利技术提供了由右式表示的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物,作为勃起障碍的治疗剂,其中R↑[1]和R↑[2]彼此相同或不同,表示卤原子、可以被卤原子取代的C1至C4烷基、可以被卤原子取代的C1至C4烷氧基、或氰基;X表示氰基、硝基、卤原子、可以被取代的肟基、或可以被取代的杂芳基;Y表示杂芳基、可以被取代的芳基、可以被取代的炔基、烯基、烷基、可选被取代的饱和或不饱和4至8元胺环,该胺环化合物是单环化合物、二环化合物或螺环化合物;1是1至3的整数;其条件是排除下列情况:1是1或2,X是氰基、硝基或氯原子,R↑[1]是氯原子,R↑[2]是甲氧基,Y是被羟基取代的5或6元胺环。(*该技术在2019年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及酞嗪衍生物。确切地说,本专利技术涉及用于男性勃起障碍的预防与治疗剂和用于女性性机能障碍或痛经的预防与治疗剂。现有技术据说在日本,勃起障碍的潜在患者数量达到大约300万。据报道在美国,勃起障碍患者的数量达到了2000万,15%五十多岁男性和1/3六十多岁男性患有该疾病。在这个老龄化社会,性交被看作一种愉快和情感上的行为。由于有提高生活质量的需要,勃起障碍预期未来不仅会引发医学问题,而且会引发社会问题。该疾病分为由阴茎本身的神经、血管或肌肉机能紊乱或性激素失调导致的器质性阳萎和由精神或心理障碍导致的机能性(精神性)阳萎两类。有三个因素是勃起所必需的,即,阴茎动脉血流的增加、自阴茎静脉血液漏出的抑制和海绵体组织的舒张。当这些条件中有任何一种被抑制时,则发生勃起障碍。今天所进行的用于勃起障碍的泌尿学治疗涉及药物疗法和利用阴茎修复器进行的阴茎修复手术。可行的药物疗法是向阴茎勃起组织内注射盐酸罂粟碱或前列腺素E1。不过,这种治疗在今天几乎已经不再进行了,因为日本不允许患者给自己注射,而且实际上也不可能在每次性交时都去医生那里接受注射。另外,注射盐酸罂粟碱可能导致疼痛症状,称为茎异常勃起,尽管只是例外情况。用现有药物进行治疗在实际上是不可用的。因此,迫切需要开发出临床实践上有效的药物疗法。Bowman和Drummond于1984年报道,选择性环GMP磷酸二酯酶抑制剂M&B22948(扎普司特)增加组织中的环GMP,舒张牛阴茎缩肌(环GMP介导牛阴茎缩肌的神经源性舒张作用,《英国药理学杂志》Br.J.Pharmacol.81,665-674,1984)。后来,其他研究人员相继报道了由组织中环GMP增加所引起的阴茎海绵体的舒张作用(《国际阳萎研究杂志》Int.J.Impotence Res;4,85-93,1992;《泌尿科学杂志》J.Urol.,147,1650-1655,1992;《新英格兰医学杂志》N.Engl.J.Med.,326,90-94,1992)。不过,这些研究所利用的化合物都不能令人满意地应用于临床,原因在于功效较差等。V型(5型)磷酸二酯酶抑制剂对女性性机能障碍也是有效的。WO 9605176(JP-A 8-225541)公开了对V型磷酸二酯酶具有抑制作用的酞嗪衍生物,但是其中既没有公开含有氮原子的螺环化合物或双环和6元杂环化合物,也没有任何关于勃起障碍的预防和治疗的内容。专利技术的公开本专利技术人进行了各种研究,从而发现,由式(I)表示的酞嗪衍生物对降解环GMP的V型磷酸二酯酶显示出高度选择性和有力的抑制作用,对阴茎海绵体表现出强烈舒张作用,具有较高的生物利用度和安全性,于是完成了本专利技术。本专利技术涉及JP-A 8-225541中没有明确公开的酞嗪衍生物,涉及其中完全没有暗示的酞嗪衍生物,进一步涉及用于制备一些该化合物的方法。本专利技术涉及由式(I)表示的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物 其中R1和R2彼此相同或不同,表示卤原子、可以被卤原子取代的C1至C4烷基、羟基、可以被卤原子取代的C1至C4烷氧基、或氰基;X表示氰基,硝基,卤原子,硫代氨基甲酰基,可以被C1至C4烷基、芳基C1至C4烷基或羧基C1至C4烷基取代的肟基,或可以被1至3个取代基取代的杂芳基,取代基选自下列取代基A;Y表示i)由式(II)表示的基团 其中环A表示可以被甲基取代的4至8元胺环,可以具有双键;D表示单键或氧原子;R3表示氢原子、C1至C4烷基或卤原子;m表示0或1至3的整数;W表示氨基、羟基、氰基、可以具有保护基的羧基、或C1至C4烷氧基;ii)由式(III)表示的基团 其中环B表示可以具有双键的4至8元胺环;n和p彼此相同或不同,表示0或1至3的整数;iii)由式(IV)表示的基团 其中环G表示可以具有双键的4至8元胺环,E表示羟基、卤原子、C1至C4烷基或C1至C4烷氧基,J是式-(CHR4)q-Q(其中R4表示氢原子或C1至C4烷基,Q表示羟基、卤原子、可以具有保护基的羧基、氨基甲酰基或不含有除氮原子以外杂原子的唑系基团,q是0或1至4的整数),或者E和J可以与它们所结合的碳原子一起构成3至6元环,该环可选地具有杂原子,可选地具有取代基;iv)由式(V)表示的基团 其中M表示单键或可以被羟基、羧基、C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代的C1至C4亚烷基,环K表示与M一起构成的5至8元胺环,环L表示可以具有取代基且可以具有氧原子的5至8元烷基环;v)由式(VI)表示的基团 其中环P表示5至7元胺环,R5表示氢原子或可以被卤原子、羟基或羧基取代的C1至C4烷基;vi)炔基、烯基或烷基,所有这些都可以具有取代基;vii)可以被1至3个取代基取代的苯基,取代基选自下列取代基A;或viii)吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基或呋喃基,所有这些都可以被1至3个取代基取代,取代基选自下列取代基A;取代基A是可以被卤原子、氰基、硝基或羟基取代的C1至C4烷基;可以被卤原子、氰基、硝基或羟基取代的C1至C4烷氧基;氰基;硝基;可以具有保护基的羧基;可以具有保护基的羟基;可以被低级烷基取代的氨基甲酰基;卤原子;和可以被C1至C4酰基、C1至C4烷基磺酰基或芳基磺酰基取代的氨基,该芳基磺酰基可以具有取代基;l是1至3的整数;其条件是排除下列情况l是1或2,X是氰基、硝基或氯原子,R1是氯原子,R2是甲氧基,环A是5或6元胺环,D是单键,m是0,W是可以具有保护基的羧基或C1至C4烷氧基;l是1,R1是氯原子,R2是甲氧基,环A是饱和的5或6元胺环,D是单键,W是羟基;l是1,环B是5或6元胺环,n和p都是0;l是1,E和Q是羟基,q是0;l是1,X是氯原子,Y是被甲氧基取代的苯基。本专利技术人进一步发现,下式(VII)化合物也对阴茎海绵体表现出强烈舒张作用,具有较高的生物利用度和安全性。于是完成了本专利技术。勃起障碍治疗剂,包含由式(VII)表示的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物作为活性成分 其中l’是1至3的整数;R6表示卤原子、可以被卤原子取代的C1至C4烷基或氰基;X1表示氰基、硝基或卤原子;Y1表示i)由式(VIII)表示的基团 其中环A1表示5或6元胺环;ml表示0或1至3的整数;Z表示氨基、可以具有保护基的羟基、可以具有保护基的羧基、C1至C4烷氧基或氰基;ii)由式(IX)表示的基团 其中环B1表示5或6元胺环,n1和p1是0或1至3的整数;iii)吗啉代基或硫原子可以被氧化的硫代吗啉代基;iv)可以被1至3个取代基取代的苯基,取代基选自下列取代基A1;v)杂芳基,它是吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基,所有这些都可以被1至3个取代基取代,取代基选自下列取代基A1;或vi)式-N(R7)-(CH2)s-Het基团,其中R7表示低级烷基,Het表示吡啶基或嘧啶基,所有这些都可以被1至3个取代基取代,取代基选自下列取代基A1,s是0或1至3的整数;取代基A1是可以被卤原子、氰基、硝基或羟基取代的低级烷基;可以被卤原子、氰基、硝基或羟基取代的低级烷氧基;氰基;硝基;可以具有保护基的羧基;可以具有保护基的羟基;可以被低级烷基取代的氨基甲酰基;卤原子;和可以被烷基、烷氧基、卤原子或氨基取代的苯基。本专利技术提供了本文档来自技高网...

【技术保护点】
由式(Ⅰ)表示的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物:*** (Ⅰ)其中R↑[1]和R↑[2]彼此相同或不同,表示卤原子、可以被卤原子取代的C1至C4烷基、羟基、可以被卤原子取代的C1至C4烷氧基、或氰基;X表示氰基,硝基, 卤原子,硫代氨基甲酰基,可以被C1至C4烷基、芳基C1至C4烷基或羧基C1至C4烷基取代的肟基,或可以被1至3个取代基取代的杂芳基,取代基选自下列取代基A;Y表示:i)由式(Ⅱ)表示的基团:-*-D-(*H)m-W (Ⅱ)其 中环A表示可以被甲基取代的4至8元胺环,其中可以具有双键;D表示单键或氧原子;R↑[3]表示氢原子、C1至C4烷基或卤原子;m表示0或1至3的整数;W表示氨基、羟基、氰基、可以具有保护基的羧基、或C1至C4烷氧基;ii)由式(Ⅲ)表示的 基团:*** (Ⅲ)其中环B表示可以具有双键的4至8元胺环;n和p彼此相同或不同,表示0或1至3的整数;iii)由式(Ⅳ)表示的基团:*** (Ⅳ)其中环G表示可以具有双键的4至8元胺环,E表示羟基、卤原子、C1至C4烷 基或C1至C4烷氧基,J是式-(CHR↑[4])↓[q]-Q-其中R↑[4]表示氢原子或C1至C4烷基,Q表示羟基、卤原子、可以具有保护基的羧基、氨基甲酰基或不含有除氮原子以外杂原子的唑系基团,q是0或1至4的整数;或者E和J可以与它们所结合的碳原子一起构成3至6元环,该环可选地具有杂原子,可选地具有取代基;iv)由式(Ⅴ)表示的基团:*** (Ⅴ)其中M代表单键或可以被羟基、羧基、C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代的C1至C4亚烷基,环K表示与M一起构成的5至 8元胺环,环L表示可以具有取代基且可以具有氧原子的5至8元烷基环;v)由式(Ⅵ)表示的基团:-*=NOR↑[5] (Ⅵ)其中环P表示5至7元胺环,R↑[5]表示氢原子或可以被卤原子、羟基或羧基取代的C1至C4烷基;vi)可以 具有取代基的炔基、烯基或烷基;vii)可以被1至3个取代基取代的苯基,取代基选自下列取代基A;或viii)吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基或呋喃基,所有这些都可以被1至3个取代基取代,取代基选自下列取代基A;取代基A是:可以被卤原 子、氰基、硝基或羟基取代的C1至C4烷基;可以被卤原子、氰基、硝基或羟基取代的C1至C4烷氧基;氰基;硝基;可以具有保护基的羧...

【技术特征摘要】
JP 1998-11-10 319540/199;JP 1998-2-19 37020/19981.由式(I)表示的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物其中R1和R2彼此相同或不同,表示卤原子、可以被卤原子取代的C1至C4烷基、羟基、可以被卤原子取代的C1至C4烷氧基、或氰基;X表示氰基,硝基,卤原子,硫代氨基甲酰基,可以被C1至C4烷基、芳基C1至C4烷基或羧基C1至C4烷基取代的肟基,或可以被1至3个取代基取代的杂芳基,取代基选自下列取代基A;Y表示i)由式(II)表示的基团其中环A表示可以被甲基取代的4至8元胺环,其中可以具有双键;D表示单键或氧原子;R3表示氢原子、C1至C4烷基或卤原子;m表示0或1至3的整数;W表示氨基、羟基、氰基、可以具有保护基的羧基、或C1至C4烷氧基;ii)由式(III)表示的基团其中环B表示可以具有双键的4至8元胺环;n和p彼此相同或不同,表示0或1至3的整数;iii)由式(IV)表示的基团其中环G表示可以具有双键的4至8元胺环,E表示羟基、卤原子、C1至C4烷基或C1至C4烷氧基,J是式-(CHR4)q-Q-其中R4表示氢原子或C1至C4烷基,Q表示羟基、卤原子、可以具有保护基的羧基、氨基甲酰基或不含有除氮原子以外杂原子的唑系基团,q是0或1至4的整数;或者E和J可以与它们所结合的碳原子一起构成3至6元环,该环可选地具有杂原子,可选地具有取代基;iv)由式(V)表示的基团其中M代表单键或可以被羟基、羧基、C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代的C1至C4亚烷基,环K表示与M一起构成的5至8元胺环,环L表示可以具有取代基且可以具有氧原子的5至8元烷基环;v)由式(VI)表示的基团其中环P表示5至7元胺环,R5表示氢原子或可以被卤原子、羟基或羧基取代的C1至C4烷基;vi)可以具有取代基的炔基、烯基或烷基;vii)可以被1至3个取代基取代的苯基,取代基选自下列取代基A;或viii)吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基或呋喃基,所有这些都可以被1至3个取代基取代,取代基选自下列取代基A;取代基A是可以被卤原子、氰基、硝基或羟基取代的C1至C4烷基;可以被卤原子、氰基、硝基或羟基取代的C1至C4烷氧基;氰基;硝基;可以具有保护基的羧基;可以具有保护基的羟基;可以被低级烷基取代的氨基甲酰基;卤原子;和可以被C1至C4酰基、C1至C4烷基磺酰基或芳基磺酰基取代的氨基,该芳基磺酰基可以具有取代基;l是1至3的整数;其条件是排除下列情况l是1或2,X是氰基、硝基或氯原子,R1是氯原子,R2是甲氧基,环A是饱和的5或6元胺环,D是单键,m是0,W是可以具有保护基的羧基或C1至C4烷氧基;l是1,R1是氯原子,R2是甲氧基,环A是饱和的5或6元胺环,D是单键,W是羟基;l是1,环B是5或6元胺环,n和p都是0;1是1,E和Q是羟基,q是0;l是1,X是氯原子,Y是被甲氧基取代的苯基。2.如权利要求1的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物,其中R1是卤原子、可以被卤原子取代的C1至C4烷基、或氰基,R2是卤原子、羟基或C1至C4烷氧基。3.如权利要求1或2的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物,其中Y是由式(II)表示的(其中环A、D、R3、W和m定义同上)。4.如权利要求1或2的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物,其中Y是由式(III)表示的(其中环B、n和p定义同上)。5.如权利要求1或2的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物,其中Y是由式(IV)表示的(其中环G、E和J定义同上)。6.如权利要求1或2的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物,其中Y是由式(V)表示的(其中M、环K和环L定义同上)。7.如权利要求1或2的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物,其中Y是由式(VI)表示的(其中环P和R5定义同上)。8.如权利要求1或2的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物,其中Y是可以具有取代基的炔基、烯基或烷基。9.如权利要求1或2的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物,其中Y是可以被上述取代基A取代的苯基。10.如权利要求1或2的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物,其中Y是可以被上述取代基A取代的吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基或呋喃基。11.如权利要求1至3中任一项的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物,其中Y是由式(II)表示的基团;环A是可以具有双键的4至8元胺环;W是羟基;m是0或1至3的整数;而且,i)D是单键,R3是卤原子,或ii)D是氧原子,R3是氢原子。12.如权利要求1、2和4中任一项的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物,其中Y是由式(III)表示的基团,环B是6元氨基环,n是0或1,p是1。13.如权利要求1、2和5中任一项的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物,其中Y是由式(IV)表示的基团,E和J与它们所结合的碳原子一起构成3至6元环,该环可以含有杂原子且可以具有取代基,环G是可以具有双键的4至8元胺环。14.如权利要求1、2和5中任一项的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物,其中Y是由式(IV)表示的基团,E是羟基、卤原子、C1至C4烷基或C1至C4烷氧基,J是式-(CHR4)q-Q(其中R4是氢原子或C1至C4烷基,Q是羟基、卤原子、可以具有保护基的羧基、氨基甲酰基或不含有除氮原子以外杂原子的唑系基团,q是0或1至4的整数),环G是可以具有双键的4至8元胺环。15.如权利要求1、2和6中任一项的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物,其中Y是由式(V)表示的基团,环K和L定义同上,M是C1至C4亚烷基,且被羟基、羧基、羟基C1至C4亚烷基或羧基C1至C4亚烷基取代。16.如权利要求1、2和8中任一项的酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物,其中Y是可以具有取代基且具有一个叁键的炔基。17.如权利要求1的稠合酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物,其中该化合物选自下组1)1-(4-氨基哌啶子基)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈;2)4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[(4-羟基-4-羟甲基)哌啶子基]-6-酞嗪甲腈;3)4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-氰基哌啶子基)-6-酞嗪甲腈;4)4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-氰基苯基)-6-酞嗪甲腈;5)4-[4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-氰基酞嗪-1-基]苯基甲酰胺;6)4-[(3-氯-4-甲氧基苯乙基)氨基]-1-(4-氰基哌啶子基)-6-酞嗪甲腈;7)4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(2-吡啶基)-6-酞嗪甲腈;8)4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-吡啶基)-6-酞嗪甲腈;9)4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-吡啶基)-6-酞嗪甲腈;10)4-[(3-氯-4-甲氧基苯乙基)氨基]-1-(2-吡啶基)-6-酞嗪甲腈;11)4-[(3-氯-4-甲氧基苯乙基)氨基]-1-(3-吡啶基)-6-酞嗪甲腈;12)4-[(3-氯-4-甲氧基苯乙基)氨基]-1-(4-吡啶基)-6-酞嗪甲腈;13)4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-6-酞嗪甲腈;14)4-[(3-氯-4-甲氧基苯乙基)氨基]-1-(2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-6-酞嗪甲腈;15)4-[(3-溴-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-6-酞嗪甲腈;16)4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(2-羟基-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-酞嗪甲腈;17)4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-(1-氟-2-羟乙基)哌啶子基]-6-酞嗪甲腈;18)4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-氟-4-(羟甲基)哌啶子基]-6-酞嗪甲腈;19)4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-(羟甲基)-4-甲氧基哌啶子基]-6-酞嗪甲腈;20)4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-(羟基乙氧基)哌啶子基]-6-酞嗪甲腈;21)4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)-6-酞嗪甲腈;22)1-(3-氨基-3-甲基-1-丁炔基)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈;23)4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-酞嗪甲腈;24)4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-肟基哌啶子基)-6-酞嗪甲腈;25)4-[(3-溴-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-羟基哌啶子基)-6-酞嗪甲腈;26)1-(4-羟基哌啶子基)-4-[(4-甲氧基-3-甲基苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈;27)1-(4-羟基哌啶子基)-4-[[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苄基]氨基]-6-酞嗪甲腈;28)1-(4-羟基哌啶子基)-4-[(3-碘-4-甲氧基苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈;29)1-[4-氟-4-(羟甲基)哌啶子基]-4-[(4-甲氧基-3-甲基苄基)氨基]-6-酞嗪甲腈;30)4-[(3-溴-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-(羟甲基)哌啶子基]-6-酞嗪甲腈;31)4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-[4-(氟甲基)-4-羟基哌啶子基]-6-酞嗪甲腈;32)4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-羟基哌啶子基)-6-酞嗪甲醛06-甲基肟;33)1-[4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-6-(1H-1-吡唑基)-1-酞嗪基]-4-哌啶醇;34)4-[(3-氰基-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(4-羟基哌啶子基)-6-酞嗪甲腈;35)(内)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)-6-酞嗪甲腈;和36)(顺式)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-1-(9-羟基-3-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-6-酞嗪甲腈。18.如权利要求1的稠合酞嗪衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物,其中该化合物选自下组1)4-[(3-氯-...

【专利技术属性】
技术研发人员:渡边信久苅部则夫宫崎和城尾崎文博镰田厚宫泽修平直江吉充金子敏彦冢田格长仓廷石原浩树儿玉耕太郎足立秀之
申请(专利权)人:卫材株式会社
类型:发明
国别省市:JP[日本]

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