用于成像的经标记的ＩＩＧＦ结合肽制造技术

本发明专利技术涉及适合于体内光学成像的经标记的ｃＭｅｔ结合肽。所述肽用适合于在红色至近红外区域进行成像的光学报道基团进行标记。还公开了药物组合物和药盒以及体内成像方法，它们尤其可用于对结肠直肠癌（ＣＲＣ）的疾病进展进行检测、分期、诊断和监测，或者对该疾病的治疗进行监测。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及适合体内光学成像的经标记的cMet结合肽。肽是用适合在红色至近红外区域中成像的光学报道基团进行标记。还公开了特别可用于结肠直肠癌(CRC)的诊断 的体内成像方法。
技术介绍
WO 2005/030266公开了存在着对早期诊断结肠直肠癌(CRC)的医学需求。WO 2005/030266公开了对CRC中异常表达的生物靶标具有亲和力的光学成像造影剂。生物靶 标选自C0X-2、β-联蛋白、E-钙黏着蛋白、P-钙黏着蛋白、各种激酶、Her-2、基质金属蛋 白酶(MMP)、细胞周期蛋白、P53、胸苷酸合成酶、VEGF受体、EGF受体、K_ras、结肠腺瘤性息 肉蛋白、组织蛋白酶B、uPAR、cMet、黏蛋白和胃泌素受体。这些靶标中优选的据说(第7页 第 11-12 行)Mi :cMet,MMP-14,C0X-2, β -联蛋白和组织蛋白酶 B。WO 2005/030266 的载 体可以是肽、拟肽部分(pi^ptoid moiety)、寡核苷酸、寡糖、脂质相关化合物或者传统的有 机药物样小分子。报道部分优选是能与电磁波频谱紫外部分到红外部分的波长区域中的光 发生相互作用的染料。肝细本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含式Ⅰ的缀合物的成像剂：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｚ↑［１］连接到ｃＭＢＰ的Ｎ末端，且为Ｈ或Ｍ↑［ＩＧ］；Ｚ↑［２］连接到ｃＭＢＰ的Ｃ末端，且为ＯＨ、ＯＢ↑［ｃ］或Ｍ↑［ＩＧ］，其中Ｂ↑［ｃ］为生物相容性阳离子；ｃＭＢＰ为包含以下氨基酸序列（ＳＥＱ－１）的１７－３０个氨基酸的ｃＭｅｔ结合环肽：Ｃｙｓ↑［ａ］－Ｘ↑［１］－Ｃｙｓ↑［ｃ］－Ｘ↑［２］－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｘ↑［３］－Ｐｈｅ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ↑［ｄ］－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ↑［ｂ］－Ｔｙｒ－Ｘ↑［４］－Ｘ↑［５］－Ｘ↑［６］；其中Ｘ↑［１］为Ａｓｎ、Ｈｉｓ或Ｔｙｒ；Ｘ↑［２］为Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ或Ａｓｎ；Ｘ↑［３］为Ｔｈｒ或Ａｒｇ；Ｘ↑［４］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2007-5-16 0709441.0;GB 2007-8-13 0715682.1包含式I的缀合物的成像剂(I)其中Z1连接到cMBP的N末端，且为H或MIG；Z2连接到cMBP的C末端，且为OH、OBc或MIG，其中Bc为生物相容性阳离子；cMBP为包含以下氨基酸序列(SEQ-1)的17-30个氨基酸的cMet结合环肽Cysa-X1-Cysc-X2-Gly-Pro-Pro-X3-Phe-Glu-Cysd-Trp-Cysb-Tyr-X4-X5-X6；其中X1为Asn、His或Tyr；X2为Gly、Ser、Thr或Asn；X3为Thr或Arg；X4为Ala、Asp、Glu、Gly或Ser；X5为Ser或Thr；X6为Asp或Glu；而Cysa-d各自为半胱氨酸残基，使得残基a与b和c与d环化形成两个独立的二硫键；MIG为代谢抑制基团，其为能抑制或阻碍cMet肽的体内代谢的生物相容性基团；L为式-(A)m-的合成接头基团，其中每个A独立为-CR2-、-CR＝CR-、-C≡C-、-CR2CO2-、-CO2CR2-、-NRCO-、-CONR-、-NR(C＝O)NR-、-NR(C＝S)NR-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CR2OCR2-、-CR2SCR2-、-CR2NRCR2-、C4-8环杂亚烷基基团、C4-8环亚烷基基团、C5-12亚芳基基团或C3-12杂亚芳基基团、氨基酸、糖或单分散性聚乙二醇(PEG)结构单元；每个R独立选自H、C14烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基烷基或C1-4羟基烷基；m为1-20的整数；n为0或1的整数；IM为适合于用绿色至近红外波长600-1200nm的光对哺乳动物身体进行体内成像的光学报道成像部分。F2008800242291C00011.tif2.权利要求1的成像剂，其中cMBP除了包含SEQ-I外，还包含C或N_cMBP肽末端的4 个氨基酸残基以内的Asp残基或Glu残基，且-(L)nIM用胺基团官能化，该胺基团缀合到所 述Asp残基或Glu残基的羧基侧链而产生酰胺键。3.权利要求1或权利要求2的成像剂，其中cMBP除了包含SEQ-I外，还包含C或N_cMBP 肽末端的4个氨基酸残基以内的Lys残基，且-(L)nIM用羧基基团官能化，该羧基基团缀合 到所述Lys残基的ε胺侧链而产生酰胺键。4.权利要求1-3中任一项的成像剂，其中cMBP包含SEQ-2或SEQ-3的氨基酸序列 Ser-Cysa-Xl-Cysc-X2-Gly-Pro-Pro-X3-Phe-Glu-Cysd-Trp-Cysb-Tyr-X4-X5-X6 (SEQ-2)；Ala-Gly-Ser-Cysa-Xl-Cysc-X2-Gly-Pro-Pro-X3-Phe-Glu-Cysd-Trp-Cysb-Tyr-X4-X5-X6 -Gly-Thr(SEQ-3)。5.权利要求1-4中任一项的成像剂，其中X3为Arg。6.权利要求1-5中任一项的成像剂，其中cMBP除了包含SEQ-l、SEQ-2或SEQ-3外，还 在N末端或C末端包含选自以下的接头肽-Gly-Gly-Gly-Lys-(SEQ-4)、-Gly-Ser-Gly-Lys -(SEQ-5)或-Gly-Ser-Gly-Ser-Lys-(SEQ-6)。7.权利要求6的成像剂，其中cMBP具有以下氨基酸序列(SEQ-7) Ala-Gly-Ser-Cysa-Tyr-Cysc-Ser-Gly-Pro-Pro-Arg-Phe-Glu-Cysd-Trp-Cysb-Tyr-Glu-Thr-Glu-Gly-Thr-Gly-Gly-Gly-Lys ο8.权利要求1-7中任一项的成像剂，其中Z1和Z2均独立为Μκ。9.权利要求8的成像剂，其中Z1为乙酰基，Z2为伯酰胺。10.权利要求1-9中任一项的成像剂，其中η为O。11.权利要求1-10中任一项的成像剂，其中IM为在600-1000nm范围内具有最大吸光 度的染料。12.权利要求11的成像剂，其中IM为花菁染料。13.权利要求12的成像剂，其中花菁染料具式III R3 R4 R5 R6 (III) 其中R1和R2独立为H或SO3M1,且R1和R2中至少一个为SO3M1,其中M1为H或B。； R3和R4独立为Cy烷基或...

【专利技术属性】
技术研发人员：EW约翰内森，A卡思伯特森，
申请(专利权)人：通用电气医疗集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]