只需在生理ｐＨ左右的磷酸缓冲液中配制生长激素，不需其它添加剂就可使液体生长激素配方在２－８℃的温度范围贮藏６个月以上保持稳定。通过确保ｐＨ为大约６．２或更高，在冷藏温度或更高温度贮藏过程中可抑制或减少生长激素的结晶。低浓度非离子表面活性剂有助于减少在将大体积配方自动转移到剂量容器过程中生长激素受物理力作用而产生的聚集。包含甘露醇用于提供等渗的配方。包含防腐剂用于减少细菌污染，因此使得多剂量单位可在２－８℃贮藏。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及适合给予人体或动物体的生长激素(GH)的液体配方。更独特地，本专利技术涉及药学上更可接受和更优选的，并且可经受多种制造工艺步骤而没有相当大的活性或稳定性损失的人生长激素(hGH)的液体配方。天然hGH为191个氨基酸组成的单多肽链的蛋白质。该蛋白质内部通过两个二硫键交联，以单体形式存在，分子量为22kDa。动物的GH与人的GH在氨基酸序列上高度同源，因此其特征非常相似。GH的主要生物学作用是促进身体内一系列器官和组织的生长。对GH有反应的器官和组织包括肝、肠、肾、肌肉、结缔组织和骨骼。垂体侏儒症这种疾病通过给予该疾病患者GH很容易得到治疗。在通过重组方法大量生产hGH之前，只能通过从人尸体费力提取垂体腺制备有限量的hGH。这一作法会带来感染因子相关的危险，如与克罗伊茨费尔特-雅各布综合征(CJD)有关的因子，而且这些因子可能会传递给接受GH的患者。hGH基因的分离和在细胞培养物中表达hGH的转化宿主细胞的构建，不仅开发了一种更可靠、安全并且更经济有效的治疗垂体侏儒症的方法，而且开发了使用hGH治疗其它疾病的可能性。药用蛋白质(不仅是hGH)的液体配方的一个长期受关注的问题是在贮存期间的不稳定性。众所周知，hGH水溶液会经历多种降解变化。发生诸多化学变化例如脱酰胺，这可能与贮存期间溶液的pH有关。可能发生甲硫氨酸残基的氧化。由于水解反应也可能发生肽主链的剪切。也存在包括聚集的物理变化，例如导致形成不溶物。对于如何处理上述不稳定性问题的早期建议是冻干，但这当然意味着产生的冻干产品需要在给药之前立刻重建(reconstitution)。常规患者于家中自己给药的情况下，这通常意味着患者需要将冻干制品恢复成水溶液。这对患者来说是不方便的，而且由于缺乏细心、缺乏对细节和说明的注意或仅仅因为误解而存在不能正确使药物重建的危险。US 4 968 299(Kabi Pharmacia)描述了患者用来进行冻干制品重建的一种装置，从而能够减少重建时出错的可能性。即使这样，需要重建本身对于患者也是不方便的，而且重建的hGH在2-8℃贮存时只能稳定3周。所以要使患者在几个月内有效给药，仍需要仔细注意细节及说明，因此仍存在不依照治疗方案的严重危险。无论如何，冻干这种制造步骤具有昂贵而且耗时的缺点。因此为简化患者自已给药的努力集中于提供足够稳定的即用型hGH水剂配方的方法。蛋白质在水溶液中的不稳定性为普通现象，不是与hGH有关的特殊现象。EP-A-0 131 864(Hoechst Aktiengesellschaft)描述了通过利用表面活性剂防止大于8.5kDa的蛋白质在水溶液中聚集的方法。EP-A-0 211 601(国际矿物和化学有限公司)虽然主要涉及持续释放配方，但也描述了如何通过与非离子表面活性剂特别是某些聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，如PLURONIC(商标为BASF)或GENAPOL(商标为Hoechst)嵌段共聚物配制，而使液体GH在溶液中稳定。WO 94/03198(Genentech)公开了，遵循前面所讲的利用非离子表面活性剂作为液体配方中hGH稳定剂的方法。其配方中0.1-5％(w/v)的非离子表面活性剂可以使该配方在受剪切力和表面张力时不引起GH蛋白质变性。含有表面活性剂的配方被认为对肺部用药和无针喷射注射枪特别有用。但是，表面活性剂为毒性物质，应该避免其使用或尽可能少用。当配方每天给药或非常频繁地给药时尤其如此，特别是涉及儿童和慢性治疗。关于稳定水剂hGH配方已提出了各种方法。WO89/09614(Genentech)描述了含有甘氨酸、甘露醇和一种缓冲液的hGH配方；其中hGH∶甘氨酸的摩尔比为1∶50-1∶200。EP-A-0 303 746(国际矿物和化学有限公司)描述了通过与多元醇如非还原糖、糖醇、糖酸、乳糖、戊赤藓糖醇、水溶性葡聚糖和Ficoll；氨基酸例如甘氨酸、精氨酸和甜菜碱；带有在生理pH带电荷的侧链基团之氨基酸聚合体；以及胆碱衍生物如氯化胆碱、胆碱二氢柠檬酸或二胆碱粘酸一起配制，可使水剂GH稳定。上面提到的许多高分子材料可能在治疗患者时带来一些危险。药物规程要求必须避免使用任何非必需添加剂，特别是合成添加剂(如戊赤藓糖醇)，以减少对患者的危险。该专利技术公开中建议的许多稳定剂不适合临床使用，因此不能用来制备适合药用的配方。WO 92/17200(Genentech)涉及不仅使hGH在液体中稳定，还使其在冻干制品中稳定。建议生产稳定的锌hGH二聚体。锌hGH二聚体由两个锌离子和两个hGH分子组成。WO 93/12811(Novo Nordisk)公开了一种液体hGH配方，用天冬酰胺作为稳定剂和缓冲物质。WO 93/19776(Kani Pharmacia)描述了一个完全出人意料的发现，即水剂hGH产品与柠檬酸缓冲液一起配制时比与磷酸缓冲液一起配制时更稳定。本专利技术的一个目的是提供足够稳定的hGH配方，可供患者立即使用，而不需要任何特别准备或重建步骤。本专利技术另一个目的是提供可在家用冰箱中贮藏至少几个月的配方。本专利技术的另一个目的是提供大体积液体配方，其可以分装和注满注射器供患者使用，不会发生不可接受的GH活性或稳定性丢失，特别是不会发生不可接受的聚集。本专利技术再一个目的是提供足够稳定的液体配方，其可以避免或尽可能少地使用不适合药用的成分，换句话说就是提供更适合药用的配方。本专利技术再一个目的是提供在冰箱中长期贮藏例如长达6-18个月，或在冰箱外贮藏一段时间例如几天、几周或几个月时可避免结晶的一种液体配方。与本领域现有的知识完全相反，本专利技术人惊奇地发现实际上不必在上述溶液中使用各种添加的稳定剂，简单的hGH和磷酸缓冲液就可达到以上目的。此外，本专利技术是在现有技术的教导下提出的表面活性剂如何对于稳定GH水溶液是必需的，以及与柠檬酸缓冲液相比，磷酸缓冲液为何不能产生好的稳定性。因此，本专利技术一方面提供了一种基本上由磷酸盐缓冲液中的生长激素组成的液体生长激素配方。本专利技术第二方面提供了一种基本上由磷酸盐缓冲液中的生长激素和防腐剂组成的液体生长激素配方。本专利技术第三方面提供了一种基本上由等渗磷酸盐缓冲液中的生长激素和防腐剂组成的液体生长激素配方。本专利技术第四方面提供了一种基本上由等渗磷酸盐缓冲液中的生长激素组成的液体生长激素配方。有利地是，无防腐剂的上述配方当贮藏于安瓿中时提供了给予单针注射剂量的方便方法。对于多针注射剂量，优选使用防腐剂。所有上述配方的迄今未被赏识但确实令人惊奇的优点是，它们在冷藏温度2-8℃贮藏时是稳定的。可用各种测试程序评估配方的稳定性。本文实施例3和引入本文作为参考的WO 94/03198中给出了各种测试程序，但这些程序决不是可用来评估稳定性的详尽全面的测试方法。已知用缺乏任何非离子表面活性剂的生长激素配方并使用市售的填充设备来填充配药容器，会产生不可接受水平的生长激素聚集。然而，如果流体压力和剪切力在填充过程中(不管是否使用市售填充设备)降至最小，那么表面活性剂水平可降至最低或完全取消。要求达到的物理填充压力和表面活性剂浓度之间的精确平衡由本领域一般技术人员凭经验来确定。根据在填充过程中产生的物理压力或剪切力水平，需要非离子表面活性剂避免严重的聚集时，非离子表面活性剂的浓度可低至本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含有等渗缓冲液中的生长激素的液体生长激素配方，其中提供等渗性的化合物选自单糖、二糖和糖醇中的一种或多种。
【技术特征摘要】
GB 1999-7-12 9916252.1;GB 1999-8-12 9918902.91.一种含有等渗缓冲液中的生长激素的液体生长激素配方，其中提供等渗性的化合物选自单糖、二糖和糖醇中的一种或多种。2.根据权利要求1的液体配方，其中缓冲液为磷酸缓冲液。3.根据权利要求1或2的液体配方，其中等渗性由甘露醇和/或蔗糖，优选乳糖提供。4.根据权利要求1-3之任一项要求的液体配方，其pH范围为5.6-6.5。5.根据权利要求1-3之任一项要求的液体配方，其pH范围为6.2或大约6.2以上。6.根据权利要求1-4之任一项要求的液体配方，其pH范围为6.15-7.4，更优选的pH范围为6.2-6.5。7.根据前述任一项权利要求的液体配方，其还含有防腐剂。8.根据权利要求7的液体配方，其中防腐剂选自苯酚、苯甲醇、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵中的一个或多个。9.根据前述任一项权利要求的液体配方，其进一步含有非离子表面活性剂。10.根据权利要求9的液体配方，其中非离子表面活性剂的浓度范围为0.05％-5％(w/v)，优选0.1％-1.0％(w/v)。11.一种主要由磷酸缓冲液中的生长激素组成的液体生长激素配方。12.一种主要由磷酸缓冲液中的生长激素和防腐剂组成的液体生长激素配方。13.一种主要由等渗磷酸缓冲液中的生长激素和防腐剂组成的液体生长激素配方。14.一种主要由等渗磷酸缓冲液中的生长激素组成的液体生长激素配方。15.一种含有磷酸缓冲液中的生长激素的液体生长激素配方。16.根据权利要求15的液体配方，其进一步含有浓度小于0.05％，优选小于0.04％，更优选小于0.01％，甚至更优选小于0.001％(w/v)的非离子表面活性剂。17.根据权利要求15或16的液体配方，其中磷酸缓冲液为等渗的，任选地，pH范围在5.6-6.5，优选进一步含有防腐剂。18.根据权利要求17的液体配方，其中防腐剂选自苯酚、苯甲醇、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵中的一个或多个。19.根据权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：B希波尔德，J史蒂文斯，
申请(专利权)人：格兰迪斯生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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