香草素受体配体及其在制备药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及新的香草素受体配体，它们的制备方法，含有这些化合物的药物以及这些化合物在制备药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的香草素(vanilloid)受体配体，它们的制备方法，含有这些化合物的药物以及这些化合物在制备药物中的用途。
技术介绍
疼痛特别是神经性疼痛的治疗在医学上是非常重要的。在全世界范围内都需要有效的疼痛治疗法。急切需要对慢性和非慢性疼痛状态进行针对患者的特定和定向治疗的有效治疗方法，其中这种治疗方法是指从患者的立场来说是有效的和令人满意的疼痛治疗方法，这也记载于许多科学论文中，这在所应用的止痛或最近出现的对于伤害性感受的一般研究领域中是明显的。 一种用于治疗疼痛的适宜出发点，特别是治疗选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏痛，特别优选神经性疼痛的疼痛，是香草素受体亚型1(VR1/TRPV1)，其经常被称为辣椒素受体。这种受体尤其是被香草素例如辣椒素、热和质子所刺激并且在疼痛的发生中起关键作用。此外，它在许多其它生理学和病理学过程中是重要的，例如偏头痛；抑郁症；神经变性疾病；认知障碍；焦虑状态；癫痫症；咳嗽；腹泻；瘙痒；炎症；心血管系统紊乱；食物摄入紊乱；药物成瘾；药物滥用，和特别是尿失禁。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供新的化合物，其特别适合于在药物中作为药理学活性物质，优选在用于治疗至少部分由香草素受体1(VR1/TRPV1受体)调节的障碍或疾病的药物中。 现已令人吃惊地发现，下面给出的通式I的取代化合物对香草素受体亚型1(VR1/TRPV1受体)表现出极好的亲合力，因此其特别适用于预防和/或治疗至少部分由香草素受体1(VR1/TRPV1)调节的障碍或疾病。下面所给出的通式I的取代化合物还表现出抗炎活性。 因此，本专利技术的主题是通式I的取代化合物 其中 n表示0、1、2、3或4； R1和R2一起表示选自下面的残基 -CH＝N-NH-；-CH＝N-NR71-；-S-C(＝S)-NH-；-O-C(＝S)-NH-；-S-C(＝O)-NH-；-O-C(＝O)-NH-；-S-C(＝S)-NR63-；-O-C(＝S)-NR63-；-S-C(＝O)-NR63-；-O-C(＝O)-NR63-；-S-CH＝N-；-S-CR29＝N-；-N＝CH-O-；-N＝CR30-O-；-NH-C(＝O)-NH-；-NH-C(＝S)-NH-；-NR66-C(＝O)-NR65-；-NR66-C(＝S)-NR65-；-O-CH2-C(＝O)-NH-；-O-CH2-O-；-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-；-O-CH2-CH2-NH-和-CH＝CH-N＝CH-，其在任何方向与母体结构(Grundgerüst)相连， 或R2和R3一起表示选自下面的残基-CH＝N-NH-；-CR28＝N-NH-；-CH＝N-NR62-；-CR28＝N-NR62-；-S-C(＝S)-NH-；-O-C(＝S)-NH-；-S-C(＝O)-NH-；-O-C(＝O)-NH-；-S-C(＝S)-NR63-；-O-C(＝S)-NR63-；-S-C(＝O)-NR63-；-O-C(＝O)-NR63-；-S-CH＝N-；-S-CR29＝N-；-N＝CH-O-；-N＝CR30-O-；-N＝CH-NH-；-N＝CH-NR64-；-NH-C(＝O)-NH-；-NH-C(＝S)-NH-；-NR66-C(＝O)-NR65-；-NR66-C(＝S)-NR65-；-N＝N-NH-；-N＝N-NR67-；-O-CH2-C(＝O)-NH-；-O-CH2-O-；-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-CH2-NH、-CH2-C(＝O)-NH、-CH2-CH2-C(＝O)-NH-；-O-CH2-CH2-O-；-O-CH2-CH2-CH2-O-；-N＝N-CH＝CH-；-N＝CH-N＝CH；-N＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-N＝CH-；-CH＝N-N＝CH-、-N＝N-CR68＝CR69-；-N＝CR68-N＝CR69；-N＝CR68-CR69＝N-；-CR68＝CR69-CH＝N-；-CR68＝CR69-N＝CR70-；-CR68＝N-N＝CR69-和-O-CH2-CH2-NH-，其在任何方向与母体结构相连， 或R3和R4一起表示选自下面的残基-CH＝N-NH-；-CR28＝N-NH-；-CH＝N-NR62-；-CR28＝N-NR62-；-S-C(＝S)-NH-；-O-C(＝S)-NH-；-S-C(＝O)-NH-；-O-C(＝O)-NH-；-S-C(＝S)-NR63-；-O-C(＝S)-NR63-；-S-C(＝O)-NR63-；-O-C(＝O)-NR63-；-S-CH＝N-；-S-CR29＝N-；-N＝CH-O-；-N＝CR30-O-；-N＝CH-NH-；-N＝CH-NR64-；-NH-C(＝O)-NH-；-NH-C(＝S)-NH-；-NR66-C(＝O)-NR65-；-NR66-C(＝S)-NR65-；-N＝N-NH-；-N＝N-NR67-；-O-CH2-C(＝O)-NH-；-O-CH2-O-；-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-CH2-NH、-CH2-C(＝O)-NH、-CH2-CH2-C(＝O)-NH-；-O-CH2-CH2-O-；-O-CH2-CH2-CH2-O-；-N＝N-CH＝CH-；-N＝CH-N＝CH；-N＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-CH＝N-；-CH＝CH-N＝CH-；-CH＝N-N＝CH-、-N＝N-CR68＝CR69-；-N＝CR68-N＝CR69；-N＝CR68-CR69＝N-；-CR68＝CR69-CH＝N-；-CR68＝CR69-N＝CR70-；-CR68＝N-N＝CR69-和-O-CH2-CH2-NH-，其在任何方向与母体结构相连， 或R4和R5一起表示选自下面的残基-CH＝N-NH-；-CH＝N-NR71-；-S-C(＝S)-NH-；-O-C(＝S)-NH-；-S-C(＝O)-NH-；-O-C(＝O)-NH-；-S-C(＝S)-NR63-；-O-C(＝S)-NR63-；-S-C(＝O)-NR63-；-O-C(＝O)-NR63-；-S-CH＝N-；-S-CR29＝N-；-N＝CH-O-；-N＝CR30-O-；-NH-C(＝O)-NH-；-NH-C(＝S)-NH-；-NR66-C(＝O)-NR65-；-NR66-C(＝S)-NR65-；-O-CH2-C(＝O)-NH-；-O-CH2-O-；-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-；-O-CH2-CH2-NH-和-CH＝CH-N＝CH-，其在任何方向与母体结构相连， 或R1和R2或R2和R3或R3和R4或R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成4-、5-、6-或7-元环，其是饱和的、不饱和的或芳香族的，具有1、2或3个氮原子作为环成员并且是未取代的或被1、2或3个残基取代，所述残基在每种情况下相互独立地选自F、Cl、Br、I，＝O、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-烷基、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-烷基、-C1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C1-5-烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的取代化合物，　＊＊＊　Ⅰ，　其中　ｎ表示０、１、２、３或４；　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起表示选自下面的残基：　－ＣＨ＝Ｎ－ＮＨ－；－ＣＨ＝Ｎ－ＮＲ↑［７１］－；－Ｓ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－；－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ ）－ＮＨ－；－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－；－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－；－Ｓ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＲ↑［６３］－；－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＲ↑［６３］－；－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↑［６３］－；－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↑［６３］－；－Ｓ－ＣＨ＝Ｎ－；－Ｓ－ＣＲ↑［２９］＝Ｎ－；－Ｎ＝ＣＨ－Ｏ－；－Ｎ＝ＣＲ↑［３０］－Ｏ－；－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－；－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－；－ＮＲ↑［６６］－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↑［６５］－；－ＮＲ↑［６６］－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＲ↑［６５］－；－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－；－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－；－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－；－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＮＨ－和－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ＝ＣＨ－，其在任何方向与母体结构相连，　或Ｒ ↑［２］和Ｒ↑［３］一起表示选自下面的残基：－ＣＨ＝Ｎ－ＮＨ－；－ＣＲ↑［２８］＝Ｎ－ＮＨ－；－ＣＨ＝Ｎ－ＮＲ↑［６２］－；－ＣＲ↑［２８］＝Ｎ－ＮＲ↑［６２］－；－Ｓ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－；－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－；－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－；－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－；－Ｓ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＲ↑［６３］－；－Ｏ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＲ↑［６３］－；－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↑［６３］－；－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↑［６３］－；－Ｓ－ＣＨ＝Ｎ－；－Ｓ－ＣＲ↑［２９］＝Ｎ－；－Ｎ＝ＣＨ－Ｏ－；－Ｎ＝ＣＲ↑［３０］－Ｏ－；－Ｎ＝ＣＨ－ＮＨ－；－Ｎ＝ＣＨ－ＮＲ↑［６４］－；－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－；－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ－；－ＮＲ↑［６６］－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↑［６５］－；－ＮＲ↑［６６］－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＲ↑［６５］－；－Ｎ＝Ｎ－ＮＨ－；－Ｎ＝Ｎ－ＮＲ↑［６７］－；－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－；－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－；－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＮＨ－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＮＨ、－ＣＨ↓［２］－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－；－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－；－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－；－...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R弗兰克，G巴伦伯格，T克里斯托弗，K希恩，J德夫里，DJ索恩德斯，B桑德曼，J李，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]