老年黄斑变性的预防或治疗剂制造技术

本发明专利技术的课题在于发现２－苯基－１，２－苯并异硒唑－３（２Ｈ）－酮或其盐的新的医药用途。２－苯基－１，２－苯并异硒唑－３（２Ｈ）－酮或其盐在脉络膜中发挥优异的血管新生抑制作用，另一方面，由于其还具有视网膜色素上皮细胞的细胞损伤保护作用，所以作为老年黄斑变性的预防或治疗剂是有用的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及以2-苯基-1, 2-苯并异硒唑-3 (2H)-酮或其盐为有效成分的老年黄斑变性的预防或治疗剂。
技术介绍
现在,老年黄斑变性(age - related macular degeneration: AMD )是发达国家中法定失明的主要原因疾病之一，主要见于50岁以上的老年人。老年黄斑变性是黄斑随年龄增长发生变化而引发的疾病，大致分为渗出型和萎缩型。渗出型老年黄斑变性是在老年人的黄斑中由脉络 膜形成新生血管，在视网膜色素上皮下或视网膜下发生出血或渗出性病变，然后形成瘢痕组织的疾病。萎缩型老年黄斑变性是伴随黄斑部萎缩和玻璃膜疣堆积的疾病。另外，有时将导致渗出型及萎缩型老年黄斑变性的前期病变特别称作早期老年黄斑变性，认为该病变也是老年黄斑变性的一种病理状况。老年黄斑变性(特别是渗出型老年黄斑变性)的基本病理状况为脉络膜血管新生，作为其原因，认为是以黄斑的视网膜色素上皮细胞、玻璃膜、脉络膜血管的老龄变化为基础而发病。但是，脉络膜血管新生的发病原因.机制大多尚未阐明，是期待今后有所发展的领域。另一方面，有报道称2-苯基-1, 2-苯并异硒唑-3 (2H)-酮(通用名依布硒啉(Ebselen),以下称作依布竭啉)具有抗氧化作用，对脑动脉硬化症、慢性脑循环不全症有用(非专利文献l、专利文献l)。另外，有报道称依布硒啉对干眼症、浅层点状角膜病变等角膜结膜病变有用(专刊文献2)。另外，作为研究了依布硒啉对血管新生的药理作用的报道，非专利文献2报道了依布硒啉抑制小鼠后肢组织的缺血诱发性血管新生，非专利文献3报道了依布硒啉抑制p22phox转基因鼠的内因性过氧化氢诱发的颈动脉重塑和血管新生。但是，上述报道没有指出依布硒啉对后肢血管和颈动脉之类组织的作用。即，上述报道(非专利文献2~3)仅暗示了依布硒啉在除眼组织之外的作用，并没有暗示依布硒啉对脉络膜血管新生的药理作用。另外，非专利文献4舉道了依布硒啉对血管新生的药理作用，但该文献与上述报道(非专利文献2~3)不同，报道了依布硒啉緩解微小血管损伤的亢进，部分恢复血管新生功能。具体而言，非专利文献4报道了利用ZDF (糖尿病模型)大鼠进行研究，该模型的肾脏的血管功能被抑制，肾小管周围的毛细血管变稀薄，通过连续给予依布硒啉，肾脏的血管新生功能恢复。即，虽然非专利文献4用不同的模型动物进行研究，但是对血管新生的药理作用报道了与上述报道(非专利文献2~ 3 )相反的结果，另外，完全没有公开或暗示脉络膜血管新生的内容。如上所述，虽然脉络膜血管新生作为老年黄斑变性(特别是渗出型老年黄斑变性)的基本病理状况而受到关注，但是其机制尚有众多未明确之处，另外，,没有研究了依布硒啉对脉络膜血管新生的药理作用的报道，特别是还没有研究了其对老年黄斑变性的预防、改善效果的报道。另 一方面，已知由氧化应激等引起的视网膜色素上皮的细胞损伤也是老年黄斑变性的发病和发展的原因之一，其对早期老年黄斑变性及萎缩型老年黄斑变性的贡献大(非专利文献5)。因此，认为保护视网膜色素上皮的细胞损伤作为老年黄斑变性(特别是早期老年黄斑性及萎缩型老年黄斑变性)的预防、治疗方法之一是有效的，专利文献l:特开2001 - 261555号公报专利文献2:国际公开2006/ 123676号i兌明书非专利文献l: Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 100 ( 13 ) ， 7919- 7924(2003 )非专利文献2: Circulation, 111,2347 - 2355 ( 2005 )非专利文献3: Circulation, 109， 520 - 525 ( 2004 )非专利文献4: Kidneylnternational, 66,2337- 2347 ( 2004)非专利文献5: Progress in Retinal and Eye Research, 19 ( 2 ) , 205-221 ( 2000)
技术实现思路
即，探索依布硒啉的新的医药用途是非常有趣的课题。本专利技术人等为了探索依布硒啉的新的医药用途进行了深入研究，结果发现在激光诱发大鼠脉络膜血管新生模型中依布硒啉或其盐具有优异的脉络膜血管新生抑制作用，从而完成了本专利技术。即，依布硒啉对老年黄斑变'阵(特别是渗出型老年黄斑变性)有预防或改善效果。另外，本专利技术人等发现依布硒啉对由过氧化氩及4 -羟基壬烯醛(HNE )诱发的人视网膜色素上皮细胞林的细胞损伤具有保护作用。即，依布硒啉对老年黄斑变性(特别是早期老年黄斑变性及萎缩型老年黄斑变性)有预防或改善效果。另一方面，确认公知的通常具有抗氧化活性的五羟黄酮(Quercetin)及依达拉奉(Edaravone)没有上述细胞损伤保护作用，因此依布硒啉同时具有上述作用是令人惊奇的发现。即，本专利技术是含有依布竭啉或其盐作为有效成分的老年黄斑变性的预防或治疗剂。特别是本专利技术的特征在于，可以作为各种病理状况的老年黄斑变性、即荽缩型及渗出型老年黄斑变性以及其前期病变(早期老年黄斑变性)的预防或治疗剂。依布硒啉为下述化学结构式[I]所示的縮合杂环化合物。i: 11另外，作为依布硒啉的盐，只要是医药上允许的盐即可，没有 特别限定，可以举出与盐酸、硝酸、硫酸等无机酸形成的盐、与乙 酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸等有机酸形成的盐等。需要 说明的是，依布竭啉也可以形成溶剂合物的形态。在本专利技术中，老年黄斑变性是指渗出型老年黄斑变性、萎缩型 老年黄斑变性及它们的前期病变(早期老年黄斑变性)。如上所述， 老年黄斑变性是黄斑随年龄增长发生变化而引发的疾病，大致分为 渗出型和萎缩型。渗出型老年黄斑变性是在老年人的黄斑中由脉络 膜形成新生血管，在视网膜色素上皮下或视网膜下发生出血和渗出 性病变，然后形成瘢痕组织的疾病。萎缩型老年黄斑变性是伴随黄 斑部的萎缩和玻璃膜疣的堆积的疾病。可以根据需要加入医药上允许的添加剂，制成单独制剂或配合 制剂，采用广泛使用的技术将依布竭啉进行制剂化。将依布硒啉用于上述眼疾病的预防或治疗时，可以对患者进行 口服或非口服给药，作为给药方式，可以举出口服给药、对眼的局 部给药(滴眼给药、结膜嚢内给药、玻璃体内给药、结膜下给药、Tenon囊下给药等)、静脉内给药、经皮给药等，根据需要，与制药 学上能够允许的添加剂一同制剂化为适于给药的剂型。作为适于口 服给药的剂型，例如可以举出片剂、胶嚢剂、颗粒剂、散剂等；作 为适于非口服给药的剂型，例如可以举出注射剂、滴眼剂、眼软膏、 贴剂、凝胶、插入剂等。上述制剂可以采用本领域常用的一般技术 来进行制造。另外，本化合物除制成上述制剂之外，还可以制成眼 内植入用制剂和微球等DDS (药物转运系统)化的制剂。例如片剂可以适当选择使用下述添加剂进行制作，所述添加剂 为乳糖、葡萄糖、D-甘露醇、无水磷酸氢钙、淀粉、蔗糖等赋形剂； 羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钩、交联羧曱基纤维素钠、交联聚维6酮(crosspovidone)、淀粉、部分a化淀粉、低取代羟丙基纤维素等 崩解剂；羟丙基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、淀粉、部分a化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等粘合剂；硬脂酸镁、硬脂酸钙、 滑石、含水二氧化硅、氢化油等润滑剂；精制白糖、羟丙曱基纤维 素、羟丙基纤维素、甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种老年黄斑变性的预防或治疗剂，含有２－苯基－１，２－苯并异硒唑－３（２Ｈ）－酮或其盐作为有效成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2007-5-25 138519/20071、一种老年黄斑变性的预防或治疗剂，含有2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮或其盐作为有效成分。2、 如权利要求l所述的预防或治疗剂，其中，给药方式为滴眼 给药、玻璃体内给药、结膜下给药、结膜嚢内给药、Tenon嚢下给药 或口服给药。3、 如权利要求l所述的预防或治疗剂，其中，剂型为滴眼剂、 眼软膏、插入剂、贴剂、注射剂、片剂、细粒剂或交嚢剂。4、 一种老年黄斑变性的预防或治疗方法，所述方法包含将药学 有效量的2-苯基-1, 2-苯并异硒唑-3 (2H)-酮或其盐给予患者。5、 一种老年黄斑变性的预防或...

【专利技术属性】
技术研发人员：平井慎一郎，吉田笃史，
申请(专利权)人：参天制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]