作为葡萄糖激酶激活剂的新型吡咯－２－甲酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用技术

本发明专利技术公开了有益于疾病和／或疾病状况的预防、控制、治疗、进展控制或辅助治疗的吡咯－２－甲酰胺衍生物和它们的多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物、可药用的盐及其制剂，在所述疾病和／或疾病状况中葡萄糖激酶的激活是有益的。本发明专利技术还提供了这些吡咯－２－甲酰胺的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及一系列新型吡咯-2-曱酰胺衍生物、它们的多晶型物、 立体异构体、前体药物、溶剂合物及其可药用的盐和制剂。本公开还 涉及具有葡萄糖激酶激活效果的取代吡咯-2-曱酰胺衍生物的制备方 法，其中所述取代吡咯-2-曱酰胺衍生物对其中葡萄糖激酶激活将是有 益的疾病和/或疾病状况的预防、控制、治疗、进展控制或辅助治疗是 有益的，例如糖尿病、血脂异常、代谢综合征和/或与糖尿病有关的并 发症包括视网膜病、肾病、神经病变、缺血性心脏病、动脉粥样硬化、 卩细胞功能障碍，以及它们作为肥胖症的治疗剂和/或预防剂是有益的。本公开还涉及由本专利技术的同时待审的申请409/CHE/2007所述方法 鉴定的具有葡萄糖激酶部分活性的本公开的式(I)的化合物，所述化合 物可用于治疗哺乳动物中的高血糖症、糖尿病、肥胖症、血脂异常和 代谢综合征等，并且具有最小低血糖可能性。本公开还涉及具有肝脏选择性葡萄糖激酶激活的化合物，所述化 合物可用于治疗哺乳动物中的高血糖、糖尿病、肥胖症、血脂异常和 代谢综合征等，并且具有最小低血糖可能性。
技术介绍
糖尿病是以复发性或持久性高血糖症(高血糖)和其他体症为特征 的代谢紊乱，有别于单一疾病或状况。葡萄糖水平异常会导致严重长 期并发症，包括心血管疾病、慢性肾功能衰竭、视网膜损伤、(数种类 型的)神经损伤、《效血管损害和肥胖症。1型糖尿病也称为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，其特征为丧失了 胰岛胰腺的产生胰岛素的P-细胞，导致胰岛素缺乏。2型糖尿病以前称 为成人发病型糖尿病、成熟期发病型型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿 病(NIDDM),该病是由于增多的肝脏葡萄糖输出、有缺陷的胰岛素分泌和胰岛素抵抗或降低的胰岛素敏感度(对胰岛素的有缺陷的组织应答) 的组合所导致。慢性血糖升高导致血管受损。在糖尿病中，由此产生的问题分为微 血管病变，，(由于小血管受损导致)和大血管病变，，(由于动脉受损导致)。 微血管病变的实例包括糖尿病性视网膜病变、神经病和肾病，而大血 管病变的实例包括冠心病、中风、周围血管病变和糖尿病性月几坏死。糖尿病性视网膜病变的特征是视网膜中弱血管的增长以及黄斑水 肺(黄斑的肿胀)，可导致严重的视力减退或失明。视网膜损伤(源自微 血管病)是美国非老年人失明的最常见的原因。糖尿病性神经病的特征 是下肢中的神经功能受损。糖尿病性神经病与受损的血管结合起来会 导致糖尿病足。糖尿病性神经病的其他存在形式可以为单神经炎或自 主神经病。糖尿病肾病的特点是肾脏受损，导致慢性肾功能衰竭，最 终需要透析。糖尿病是世界范围内成人肾功能衰竭的最常见的原因。 高糖饮食(也就是，由提供高餐后血糖的膳食构成的饮食)已知是造成肥 胖症发展的致病因素之一。葡糖激酶(GK)也称为己糖激酶IV或D,是称为己糖激酶的四个葡 萄糖磷酸酶之一，这些酶用于在脊推动物组织中催化醣酵解的第一步， 将葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖(G6P)。 GK发挥双重作用功效，在胰腺 和肝脏中具有独特功能；(a)在产生胰岛素的胰腺P-细胞中作为分子葡 萄糖传感器，和(b)作为高容量酶处理步骤，引发糖原形式的葡萄糖在 肝脏中的存储和高血糖症时的葡萄糖的摄取。因此，GK在葡萄糖的动 态平衡中通过使肝脏中的葡萄糖磷酸化，并调节胰腺中的胰岛素分泌 起到至关重要的作用(Postic， C.等(1999)乂 S/o/. CAem. 274: 305-315)。 GK还可用作胃肠道中的其他内分泌细胞和包括下丘脑中特定细胞的 各种不同脑细胞中的传感器(Jetton, T. A.等(1994) /編.C/z皿269: 3641-3654)。人血浆中的葡萄糖的生理浓度在禁食条件下大约为5.5 mM，在进 食状态下升至约12 mM。该浓度取决于GK的活性并由其维持，该物 质感知葡萄糖并控制关4建细胞类型中的代谢通量。GK活性为其最大速 度或V匪的一半时的葡萄糖的浓度定义为其S。.5。对于葡萄糖的GK的 So.5位于葡萄糖的生理浓度范围的一半，大约为8 mM,允许该酶用作对于葡萄糖的动态平衡至关重要的分子葡萄糖传感器。GK的有限组织分布和独特的动力学特性允许其在胰腺p-细胞胰岛素分泌和肝葡萄糖利用中扮演重要角色。GK与其他的哺乳动物己糖激酶家族成员的不同 之处在于其相对于葡萄糖的独特的反曲(sigmoidal)动力学、位于葡萄糖生理浓度范围内的较高的So.5(其他三个哺乳动物己糖激酶具有的S0.5值小于0.5 mM)、缺乏通过G6P的产物抑制及其在被认为对不断变化 的血糖水平做出反应的细胞类型中的组织分布。已经观察到在肝脏中调节GK和在胰腺中调节GK存在组织特异 性差异。在肝脏中，GK受到葡糖激酶调节蛋白(GKRP)的别构抑制， 导致其在核中游离，且随后免于蛋白降解。这种抑制作用通过高葡萄 糖浓度和果糖1-磷酸盐反转，并通过6-磷酸果糖加强。在胰腺f3-细胞 中，GK表达被视为结构性的。此外还已知GK可在下丘脑中表达，此 处其可对进食行为产生影响，以及在小肠K细胞和L细胞中表达，此 处其有助于诸如胰高血糖素样多肽(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素 肽(GIP)等肠促胰素的分泌(Matschinsky F. M.等，(2006) Dz'a&tey 55: 1-12; Theodorakis M. J.等，(2006) / 尸/2戸'o/.五(ioc'/w/. Meto6. 2卯E550-E559)。鉴于GK作为分子葡萄糖传感器的作用，则GK突变 对于葡萄糖的动态平衡具有深刻影响并不令人惊讶。已经识别的人类 中的大约2000GK突变导致葡萄糖介导的胰岛素分泌受损，以及2型 青年发病的成人型糖尿病(MODY-2)。这些突变中的一部分造成肝糖原 的累积减少，而其他的则通过降低酶的稳定性或通过降低其Vmax而 使得GK的活性下降。导致GK激活的突变涉及婴儿持续性高胰岛素 性低血糖症(PHHI)的发作。不同于酶的底物结合位的区域中的点突变 (例如V62M、 D158A、 Y214A、 V455M和F456V)导致GK的活性的调 节(Glaser, B.等，(1998)TV. J她d 338: 226-230; Gloyn， A. L. (2003) //w肌22: 353-362; Gloyn， A. L.等，(2003) D/a&tes 52: 2433-2440)。这些观测结果强调了 GK活性可通过变构调制进行调节。小鼠中GK的纯合敲除导致严重的糖尿病和死亡，而杂合缺失导致 温和型糖尿病，降低了肝脏葡萄糖的摄取，损害了葡萄糖应答的胰岛 素分泌。相反地，GK在肥胖引发的糖尿病和非糖尿病小鼠中的过度表 达提高了葡萄糖耐量。肝脏中过表达GK的转基因小鼠显示出禁食GK活性的适度增大(20%)，这与较低的空腹血糖和胰岛素相关，而且还提 高了葡萄糖耐量(Hariharan， N.等,(1997)倫6血46: 11-16)。GK的酶特性可根据其速度(即，将葡萄糖转化为G6P的速率)及其 对于葡萄糖的So.5(即，GK以其最大速度一半将葡萄糖转化为G6P时 的表观葡萄糖浓度)来描述。人的对于葡萄糖的GK的So.5在酶基测试 中大约为8 mM。通过降低对于葡萄糖的GK的S本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物，　＊＊＊　（Ⅰ）　或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用盐，其中，　环Ａ是独立地选自环烷基、芳基、杂芳基及其部分／完全饱和环的单环或双环；　环Ａ任选地取代有至多４个取代基，所述取代基独立地选自烷基 、烯基、炔基、卤素、单卤代烷基、二卤代烷基、全卤代烷基、腈基团、硝基、氧代、－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＯＲ↑［６］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［６］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］、－ＯＳ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［７］、－（ＣＲ↑［８］Ｒ↑［９］）↓［ｎ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［６］、－（ＣＲ↑［８］Ｒ↑［９］）↓［ｎ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－（ＣＲ↑［８］Ｒ↑［９］）↓［ｎ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基团、四唑基烷基；而且，所述环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基任选地取代有常见取代基；　ｐ＝０～２；ｎ＝０～４；　Ｒ↑［６］ 和Ｒ↑［７］独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基任选地取代有常见取代基；　Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地选自氢、氟、氯、ＯＲ↑［６］、直链和支链烷基、芳基、芳烷基、全氟烷基和其它常见取代基；其中芳基任选地取代有常见取代基；　Ｗ和Ｙ独立地表示：　－（Ｘ）↓［ｍ］（ＣＲ↑［８］Ｒ↑［９］）↓［ｎ］（Ｘ）↓［ｏ］ －，　其中Ｘ选自Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］和ＮＲ↑［６］，　Ｒ↑［６］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］如上所述，　ｍ和ｏ独立地为０或１，　ｎ选自数字０～４，　ｐ选自数字０～２；　Ｚ是非氢基团并且选自卤素、直链或支链烷基、烯基、炔基、 芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基任选地取代有至多４个取代基，所述取代基独立地选自卤素、腈基团、硝基、氧代、－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＯＲ↑［６］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［６］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＲ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】IN 2007-6-8 1195/CHE/20071.一种式(I)的化合物，或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用盐，其中，环A是独立地选自环烷基、芳基、杂芳基及其部分/完全饱和环的单环或双环；环A任选地取代有至多4个取代基，所述取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、单卤代烷基、二卤代烷基、全卤代烷基、腈基团、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(O)NR6R7、-(CR8R9)nC(O)R6、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基团、四唑基烷基；而且，所述环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基任选地取代有常见取代基；p＝0～2；n＝0～4；R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基任选地取代有常见取代基；R8和R9独立地选自氢、氟、氯、OR6、直链和支链烷基、芳基、芳烷基、全氟烷基和其它常见取代基；其中芳基任选地取代有常见取代基；W和Y独立地表示-(X)m(CR8R9)n(X)o-，其中X选自C(O)、O、S(O)p和NR6，R6、R8、R9如上所述，m和o独立地为0或1，n选自数字0～4，p选自数字0～2；Z是非氢基团并且选自卤素、直链或支链烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基，其中各个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基任选地取代有至多4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、腈基团、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(O)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)pNR6R7、-(CR8R9)nNC(O)R6、-(CR8R9)nOR6、-(CR8R9)nNR6R7、-(CR8R9)nC(O)R6、四唑基团和四唑基烷基；其中，p＝0～2；n＝0～4；R6、R7、R8和R9如上所述；R1和R2独立地选自氢、烷基、全氟烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、-OH、-OR6、-(CH2)nOR6、四唑基团和四唑基烷基，其中各个烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、-OH、-OR6、-(CH2)nOH、-(CH2)nOR6、四唑基团和四唑基烷基还取代有常见取代基；其中，n＝0～4；R6如上所述；R3选自氢、烷基和全氟烷基；环B是任选取代的环中至少含有1个氮的4～10元单环或双环部分，条件是式(I)的酰胺氮不与环B的任何杂原子相连；R4和R5独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基团、四唑基烷基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、腈基团、硝基、氧代、-NR6、-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)pNR6R7、-(CR8R9)nN(R6)C(O)R6、-(CR8R9)nOR6、C(R8R9)nNR6R7和C(R8R9)nCO(R6)；其中R4和R5各自任选地取代有选自卤代、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7的一个或多个取代基；其中n＝0～4；R6、R7、R8和R9如上所述；除R4和R5以外，环B还能任选地取代有选自卤代、直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7的一个或多个取代基。2.如权利要求1所述的化合物，或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其中环A选自<formula>formula see original document page 4</formula>3.如权利要求1所述的化合物，或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐，其中环B选自<formula>formula see original document page 5</formula>Z选自卣素、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。4.如权利要求1所述的化合物，或其多晶型物、立体异构体、体药物、溶剂合物或可药用的盐，其中环A选自<formula>formula see original document page 5</formula>5.如权利要求1所述的化合物，所述化合物是4-环戊基曱基-l-(2,4-二氟千基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；4-异丙基-1 -(4-三氟曱基千基)-1 H-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；4-异丙基-l-(3-三氟曱基千基)-1^1-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；4-异丙基-1-(3-硝基卡基)-111-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；4-(3-曱基丁基)-l-(4-三氟曱基苄基)-1&吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰4-(3-曱基丁基)-l-(3-硝基千基)-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；4-异丙基-l-(4-三氟曱基千基)-1&吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；4-异丙基-l-(3-三氟甲基千基)-111-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；4-异丙基-l-(3-硝基千基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；4-(3-曱基丁基)-1-(4-三氟甲基苄基)-111-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；4-(3-曱基丁基)-l-(3-硝基苄基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；4-(4-氯千基)-l-(4-三氟曱基千基)-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；4-(4-氯千基)-1-(4-三氟甲基千基)-lH-吡咯-^曱酸0氯噻唑J-基)酰胺；4-(4-氯千基)-l-(3-三氟甲基千基)-lH-吡咯-2-曱酸p塞唑-2-基酰胺；4-(4-氯千基)-l-(3-三氟曱基千基)-111-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺-,4-(4-氯千基)-l-(3-硝基千基)-lH-吡咯-2-曱酸p塞唑-2-基酰胺；4-(4-氯千基)-1-(3-硝基节基)-冚-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；4—异丙基-1 _(4-硝基千基)-1 H-吡咯-2-曱酸瘗唑-2-基酰胺；4-(3-曱基丁基)-1-(3-三氟曱基苄基)-111-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；l-(2，4-二氟千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯p塞唑-2-基)酰胺；4-(4-氯千基)-l-环戊基曱基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；4-(4-氯千基)-1 -环戊基曱基-1H-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；4-(4-氯千基)-l-(2-噻吩-3-基乙基)-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；4-(4-氯千基)-1 -(2，4-二氟千基)-1 H-吡咯-2-曱酸遙唑-2-基酰胺；l-(2,4-二氟千基)-4-(3-曱基丁基)-111-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；4-异丙基-l-(3-三氟甲基千基)-lH-吡咯-2-曱酸苯并噻唑-2-基酰胺；4-异丙基-1 -(3-三氟曱基千基)-1 H-吡咯-2-曱酸(6-氟苯并噻唑-2-基)酰胺；4_异丙基_ 1 _(3 -三氟曱基千基)-1 H-吡咯J-甲酸(4-苯基噻唑-2-基)酰胺；l一(4-氟-3-三氟甲基千基)-4-异丙基-111-吡咯-2-曱酸(6-氟苯并噻唑画2画基)酰胺；1一(4-氟-3-三氟曱基千基)-4-异丙基-1&吡咯-2-曱酸苯并噻唑-2-基酰胺；l-(4-氟-3-三氟曱基千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；1-(2-氟-3-三氟曱基千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸苯并噻唑-2-基酰胺；4-异丙基小(2-p塞吩-3-基乙基)-lH-吡咯-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺；4-异丙基-l-(2-噻吩-3-基乙基)-lH-吡咯-2-曱酸瘗唑-2-基酰胺；l一(4-氟-3-三氟甲基千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；l-(2，4-二氟千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；4-异丙基-l-(2-噻吩-2-基乙基)-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；l-(2,4-二氟千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；l-(3，4-二氟千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸p塞唑-2-基酰胺；l-(3,4-二氟节基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；l-(3,4-二氯千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；l-(3,4-二氯节基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；l一(3,4-二氟节基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；4-异丙基-l-(2-噻吩-3-基乙基)-111-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；4-环戊基曱基-1-(2,4-二氟苄基)-1 H-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；4-环戊基曱基-l-(2,4-二氟苄基)-111-吡咯-2-曱酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；4-环戊基曱基-1 -(3 ，5-二氟苄基)-1 H-吡咯-2-曱酸瘗峻-2-基酰胺；4-环戊基曱基-l-(3,5-二氟苄基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；<formula>formula see original document page 0</formula>(-)l-[l-(4-氟苯基)-乙基]-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氟p塞唑-2-基)酰胺；l-[2-(2,4-二氟苯基)-乙基]-4-异丙基-111-吡咯-2-曱酸p塞唑-2-基酰胺；4-异丙基-l-(2，3，4-三氟千基)-111-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺； 4-异丙基-1-(2，3 ，4-三氟千基)-1 H-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺； l-(4-氯-3-三氟曱基千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸瘗唑-2-基酰胺；h(4-氯-3-三氟曱基节基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；l-(2，6-二氟千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺； l-(2,6-二氟千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺； l-(3-氯千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸p塞唑-2-基酰胺； l-(3-氯千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺； l-(3-氟节基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸p塞唑-2-基酰胺； l-(3-氟千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺； l-(2-氯-5-氟千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺； 1-(2-氯-5-氟节基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯p塞唑-2-基)酰胺； 4-异丙基-1-[2-(4-甲磺酰基苯基)-乙基]-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基 酰胺；4-异丙基-1 -(4-甲磺酰基千基)-1 H-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺； 4-异丙基-1-(4-曱磺酰基千基)-冚-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；1_(3-氟-4-三氟曱基千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-甲酸瘗唑-2-基酰胺；1一(3-氟-4-三氟甲基千基)-4-异丙基-111-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基) 酰胺；4-异丙基-1 -(4-曱基硫烷基千基)-111-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺； l-(3,4-二氟千基)-4-乙基-lH-吡咯-2-曱酸p塞唑-2-基酰胺； 1一(3,4-二氟千基)-4-乙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺； l-(3-氯-5-氟千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；胺;·l-(3-氯-5-氟千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；·1—(4-氯千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸瘗唑-2-基酰胺；·l-(4-氯千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；·l-(2,3-二氟千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；·l-(2，3-二氟千基)-4-异丙基-1^吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；·l-千基—4-异丙基-lH-吡咯-2-甲酸(5-氯p塞唑-2-基)酰胺；·4-异丙基-l-(p塞吩-2-磺酰基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；·4-异丙基-l-(2，3,6-三氟千基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；·l-(2-氯-6-氟千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；·l-(2-氯-6-氟千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；·l-(2,5-二氯千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；·l-(2,5-二氯千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；·1 -(3,4-二氟千基)-4-丙基-1 H-吡咯-2-曱酸噢唑-2-基酰胺；·l-(3,4-二氟千基)-4-丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；·l-(3-氯-4-氟千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯瘗唑-2-基)酰胺；·l-(4-氯-3-氟千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；·4-异丙基-l-(4-曱磺酰基千基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氟噻唑-2-基)酰·l-(3，4-二氟千基)-4-异丙基-1&吡咯-2-曱酸(4-三氟曱基噻唑-2-基) 酰胺；·1 -(3，4-二氟节基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-甲酸(l-曱基-5-氧代-4,5-二 氬-lH-咪唑-2-基)酰胺；·l-(4-环丙基磺酰基千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯p塞唑-2-基) 酰胺；·1_(4-环丙基磺酰基千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氟瘗唑-2-基) 酰胺；·l-(3,4-二氟千基)-4-(4-曱磺酰基节基)-1&吡咯-2-曱酸(5-氟瘗唑-2-基)酰胺；(5-氯-2-Ul-(4-氟-3-三氟曱基苄基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨 基}-瘗唑-4-基)-乙酸乙酯；6-([l-(4-氟-3-三氟甲基节基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基》-烟酸甲酯；(2-{[1-(2,4-二氟千基)-4-异丙基-111-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；6-([l-(2，4-二氟千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基卜烟酸曱酯； (2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1&吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑一4-基)-乙酸乙酯；(2-{[4-异丙基-1-(2-噻吩-3-基乙基)-1 H-吡咯-2-羰基]-氨基》-遂唑-4-基)-乙酸乙酯；(2-{[4-异丙基-1_(2-p塞吩-2-基乙基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}-p塞唑-4-基)-乙酸乙酯；(5-氯-2-([l-(3，4-二氯苄基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基卜噻唑 一4-基)-乙S臾乙酯；(5-氯-2-{[1-(3，4-二氟千基)-4-异丙基-旧-吡咯_2-羰基]-氨基}-噻唑 -4-基)-乙1交乙酯；3-(2-([l-(3，4-二氟千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基p塞唑-4-基)-丙酸乙酯；(5-氯-2-Ul-(3-氯-4-氟千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基卜噻唑 一4-基)-乙酸乙酯；(5-氯-2-([l-(4-氯-3-氟节基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基)-噻唑 _4-基)-乙酸乙酯；6-([l-(3,4-二氟千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基)-烟酸曱酯；(5-氯-2-([4-异丙基-l-(4-曱磺酰基千基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基)-噻 峻-4-基)-乙S吏乙酯；(2- {[4-异丙基-1 -(4-曱磺酰基卡基)-1 H-吡咯-2-羰基]-氨基}-。塞唑-4-基)-乙酸乙酯；(5-氯-2-([l-(2,4-二氟千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基p塞唑 一4-基)-乙酸乙酯；(5-氯-2-([l-(4-环丙基磺酰基千基)-4-异丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨 基p塞唑-4-基)-乙酸乙酯；<formula>formula see original document page 0</formula>(-)l-(3,4-二氟千基)-4-(l-羟基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯 p塞唑-2-基)酰胺；l-(2,3-二氟千基)-4-(l-羟基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑 -2-基)酰胺；(+) l-(2,3-二氟千基)-4-(l-羟基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯 瘗唑-2-基)酰胺；(-)1 -(2,3-二氟千基)-4-(1-羟基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯 p塞唑-2-基)酰胺；(5-氯-2-([l-(4-环丙基磺酰基千基)-4-(l-羟基-2-曱基丙基)-lH-吡咯 -2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；(+) (5-氯-2-{[1-(4-环丙基磺酰基千基)-4-(1-羟基-2-曱基丙基)-111-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；(_) (5-氯-2-{[1-(4-环丙基磺酰基千基)-4-(1-羟基-2-曱基丙基)-111-吡咯-2-羰基]-氨基}』塞唑-4-基)-乙酸乙酯；4-(l-羟基-2-曱基丙基)-l-(4-曱磺酰基千基)-lH-吡咯-2-曱酸噻唑 -2-基酰胺；(+)4-(l-羟基-2-曱基丙基)-l-(4-曱磺酰基千基)-lH-吡咯-2-曱酸噻 唑-2-基酰胺；(_) 4-( 1 -羟基-2-曱基丙基)-1 -(4-曱磺酰基千基)-1 H-吡咯-2-曱酸噻 唑-2-基酰胺；4-(l-羟基-2-曱基丙基)-l-(4-曱磺酰基千基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯 。塞唑-2-基)酰胺；(+) 4-(1-羟基-2-曱基丙基)-1-(4-曱磺酰基千基)-1^1-吡咯-2-曱酸(5-氯瘗唑-2-基)酰胺；(_) 4-(l-羟基-2-曱基丙基)-l-(4-曱磺酰基苄基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯p塞哇-2-基)酰胺；4-(l-羟基-2-曱基丙基)-l-(4-曱磺酰基千基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氟 p塞唑-2-基)酰胺；(+) 4-(1-羟基-2-曱基丙基)-1-(4-曱磺酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：德布纳思布尼亚，SG卡普科蒂，SJ沃里尔，加甘库克雷杰卡，NJ马维纳哈利，PV帕利，AK穆克蒂亚，
申请(专利权)人：艾德维纳斯医疗私人有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]