制备苯并呋喃酮肟的方法技术

本发明专利技术涉及新的制备已知的苯并呋喃酮肟的方法。本发明专利技术进一步涉及新的制备已知的在合成过程中用作中间体的苯并呋喃基链烷酸酯的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备已知的苯并呋喃酮肟的新方法，还涉及制备已知的在合成过程中用作中间体的苯并呋喃基链烷酸酯的新方法。已知可通过下述合成过程得到式(D)的苯并呋喃酮肟 在合成的第一步，式(A)水杨酸衍生物(参见，例如，J.Chem.Soc.1932，1380；Chem.Ber.33，1398，(1900)；Chem.Ber.46，3370，(1913))与醋酸酐和醋酸钠一起任选地在冰醋酸存在下加热(参见，例如，Adv.Het.Chem.18，434和J.Chem.Soc.PerkinTrans，I，1984，1605-1612)。所述方法的的缺点首先是相应的式(B)苯并呋喃基乙酸酯的产率不令人满意，并且特别是在反应中生成了式(E)副产物 该副产物以最多达到10％的量生成，从所需产物中将其除去非常困难，因此对于制备式(B)的苯并呋喃基乙酸酯的已知方法特别不利。在下一步骤中，式(B)的苯并呋喃基乙酸酯水解成式(C)苯并呋喃酮(参见例如J.Chem.Soc.Perkin Trans，I，1984，1609)。该步骤同样仅得到了不理想的产率。另外，式(C)的苯并呋喃酮化学上不稳定，并且不能储存(参见例如The Chemistry ofHeterocyclic Compounds，29，226)。同样也已经描述过从式(C)的苯并呋喃酮和适合的羟胺衍生物合成式(D)的苯并呋喃酮肟(参见例如Chem.Ber.33，3178(1900)和EP-A 846691)。该工艺步骤有缺点，即，不稳定的苯并呋喃酮被用作起始原料。现已发现a) 式(I)的苯并呋喃酮肟 其中R1表示氢或烷基，和R2、R3、R4和R5相同或不同，彼此独立地表示氢、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素，可这样获得将通式(II)的苯并呋喃基链烷酸酯用酸水解，该水解任选地在稀释剂的存在下进行， 其中R2、R3、R4和R5定义如上，和R6表示烷基，将得到的式(III)苯并呋喃酮 其中R2、R3、R4和R5定义如上，不经处理与式(IV)羟胺衍生物或其酸加成配合物反应，H2N-O-R1(IV)其中R1定义如上，该反应任选地在稀释剂存在下并且任选地在缓冲介质存在下进行。式(II)提供了进行本专利技术方法所需起始原料苯并呋喃基链烷酸酯的一般定义。优选使用的式(II)化合物中，R2、R3、R4和R5相同或不同，彼此独立地表示氢、各具有1-4个碳原子的烷基或烷氧基、卤代甲基或卤素，和R6表示烷基。特别优选的是制备式(II)的苯并呋喃基链烷酸酯，其中R2、R3、R4和R5相同或不同，彼此独立地表示氢、甲基、甲氧基、叔丁基、三氟甲基、氟、氯或溴，其中尤其优选R2至R5取代基中的至少三个表示氢，和R6表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。R6通常特别优选表示甲基或乙基。式(II)的苯并呋喃基链烷酸酯是已知的，可通过已知方法制备(参见例如Adv.Het.Chem.18，434和J.Chem.Soc.PerkinTrans，I，1984，1605-1612)。非常惊奇地是，在反应混合物中作为中间体形成的苯并呋喃酮在氧化或聚合形式不受到文献中所述的部分分解的困扰，而是立即与式(IV)羟基胺衍生物反应，以非常高的纯度得到所需的最终产物。本专利技术的方法a)有许多优点。因此，可以高产率和纯度从易于获得的起始原料在简单的技术条件下制备苯并呋喃酮胺。式(IV)提供了羟胺衍生物和其酸加成配合物的一般定义，它们是进行根据本专利技术方法a)所需的另外的起始原料。在该式(IV)中，R1表示氢或甲基。优选的式(IV)化合物的酸加成配合物是盐酸盐或硫酸氢盐或硫酸盐。优选的(IV)化合物是O-甲基羟胺。特别优选羟胺或其酸加成配合物。式(IV)的羟胺衍生物和其酸加成配合物是已知的用于合成的化合物。另外还已经发现b) 通式(II)的苯并呋喃基链烷酸酯可这样得到将式(V)的水杨酸衍生物 其中R2、R3、R4和R5定义如上，与式(VI)的脂族酸酐 其中R6定义如上，或式(VII)的脂族酰氯， 其中R6定义如上，在催化剂存在下反应。非常惊奇的是，文献中所述的麻烦的并难于除去的副产物的形成实际上完全被抑制了。本专利技术的方法b)有许多优点。因此，可以高产率和纯度从易于获得的起始原料在非常简单的技术条件下制备苯并呋喃基链烷酸酯。式(V)提供了水杨酸衍生物的一般定义，其为进行根据本专利技术的方法b)所需要的起始原料。在该式(V)中，R2、R3、R4和R5分别优选或特别具有的含义已经在关于优选的或特别优选的式(II)化合物中R2、R3、R4和R5的描述中提及。通式(V)水杨酸衍生物是已知的，可通过已知方法制备(参见例如J.Chem.Soc.1932，1380；Chem.Ber.33，1398，(1900)；Chem.Ber.46，3370，(1913))。式(VI)提供了羧酸酐的一般定义，它们是进行根据本专利技术的方法b)另外所需的起始原料。在该式(VI)中，R6优选或特别具有的含义已经在关于优选的或特别优选的式(IV)化合物中R6的描述中提及。式(VII)提供了酰氯的一般定义，该酰氯是进行本专利技术方法b)另外也需要的起始原料。在该式(VII)中，R6优选或特别具有的含义已在关于优选或特别优选的式(II)化合物中R6的描述中提及。式(IV)羧酸酐和式(VII)酰氯是已知的用于合成的化合物。用于进行本专利技术方法a)的第一和第二步的适合的稀释剂是惰性有机溶剂。例如它们优选地包括醚类，诸如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或茴香醚；或醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇、乙二醇、丙-1，2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚、其与水的混合物或纯水。用于进行本专利技术方法a)的第一和第二步的适合的稀释剂优选醇类，特别是乙醇，尤其优选甲醇。本专利技术方法a)的第一步在酸的存在下进行。适合的酸是所有无机酸和有机质子酸，还有所有聚合的酸。例如它们优选地包括盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸、酸性离子交换剂、酸性矾土和酸性硅胶。优选的酸是盐酸和硫酸。本专利技术方法a)的第二步任选地在缓冲介质存在下进行。优选pH3-7。适合的缓冲剂是所有常规的酸/盐混合物，其缓冲在所述范围内的pH。优选乙酸/乙酸钠混合物。在一个特别的实施方案中，在根据本专利技术方法a)的第一步反应后，向反应混合物中加入乙酸钠和/或氢氧化钠水溶液，加入的量使得混合物达到所需的pH。当进行根据本专利技术方法a)的第一步时，反应温度可在相对宽的范围内变化。通常，第一步在20-120℃的温度进行，优选在40-100℃的温度进行。通常根据本专利技术方法a)的第二步在0-80℃的温度进行，优选在20-60℃的温度进行。根据本专利技术方法a)的第一和第二步通常在大气压力下进行。但是，也可以在升高的压力下进行，通常最高为10bar。为了进行根据本专利技术的方法a)制备式(I)化合物，通常每摩尔式(II)苯并呋喃基链烷醇酯使用1-5摩尔、优选1-2摩尔式(IV)羟胺衍生物。根据本专利技术的方法a)通常如下进行优选在稀释剂存在下使式(II)苯并呋喃基链烷酸酯与酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅰ）化合物的方法， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］表示氢或烷基，和 Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］相同或不同，彼此独立地表示氢、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素， 其特征在于，将通式（Ⅱ）的化合物用酸水解，该水解任选地在稀释剂的存在下进行， ＊＊＊ （Ⅱ） 其中 Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］定义如上， Ｒ↑［６］表示烷基， 将得到的式（Ⅲ）的苯并呋喃酮 ＊＊＊ （Ⅲ） 其中 Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］定义如上， 不经处理与式（Ⅳ）的羟胺衍生物或其酸加成配合物反应， Ｈ↓［２］Ｎ－Ｏ－Ｒ↑［１］ （Ⅳ） 其中Ｒ↑［１］定义如上， 该反应任选地在稀释剂存在下并且任选地在缓冲介质存在下进行。

【技术特征摘要】
DE 1999-11-16 19954936.21.制备式(I)化合物的方法， 其中R1表示氢或烷基，和R2、R3、R4和R5相同或不同，彼此独立地表示氢、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素，其特征在于，将通式(II)的化合物用酸水解，该水解任选地在稀释剂的存在下进行， 其中R2、R3、R4和R5定义如上，R6表示烷基，将得到的式(III)的苯并呋喃酮 其中R2、R3、R4和R5定义如上，不经处理与式(IV)的羟胺衍生物或其酸加成配合物反应，H2N-O-R1(IV)其中R1定义如上，该反应任选地在稀释剂存在下并且任选地在缓冲介质存在下进行。2.根据权利要求1的方法，其特征在于，第二步反应在作为缓冲混合物的乙酸/乙酸钠中在pH 3-7进...

【专利技术属性】
技术研发人员：R兰茨施，H加耶尔，P格尔德斯，W许布施，L穆尔德，B加伦坎普，M德克，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]