含贮存稳定的维甲酸和4-羟基茴香醚的局部用组合物制造技术

一种长期贮存稳定的维甲酸和４－羟基茴香醚的组合物包含低分子量聚乙二醇、抗氧化剂、螯合剂、低级链烷醇和水。所述螯合剂提供氧清除、自由基链终止和还原功能中的至少两种。该组合物的ｐＨ为２．５－５并且水含量至少为１２％。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
目前，对于色素沉着性疾病，例如日光色斑、黑斑病和炎症后色素沉着没有足够的皮肤学治疗手段。目前脱色素产品的市场主要包括边缘有效的处方药和非处方药(“OTC”)产品。OTC产品的主要活性成分是氢醌。其用量为1.5％或2％。处方浓度的氢醌类皮肤病产品包含3％或4％的氢醌。这类产品刺激皮肤并导致不可逆性脱色素。因此，仍十分需要安全和有效治疗色素沉着疾病的产品。Nair等的美国专利5,194,247公开了不含皮质甾类的协同的脱色素组合物，该组合物包含0.1％-5％重量的4-羟基茴香醚(“4-HA”)和0.001％-1％重量的至少一种选自全-反式视黄酸、(N-乙酰基-4-氨基苯基)视黄酸酯和11-顺式、13-顺式-12-羟基甲基视黄酸-δ-内酯的维生素A酸。Nair等的美国专利5,470,567公开了用于皮肤去色素的不含皮质甾类的协同组合物。该组合物包含0.1％-2％重量的4-HA和维生素A酸。维生素A酸是0.001％-0.1％重量的全-反式视黄酸；0.001％-0.01％重量的(N-乙酰基-4-氨基苯基)视黄酸酯或0.001％-0.1％重量的11-顺、13-顺-12-羟基甲基视黄酸-δ-内酯。因此，现有技术赞成在治疗色素沉着性疾病中使用4-HA和全-反式视黄酸。全-反式视黄酸还称为维生素A酸和维甲酸。本专利技术中，下文称之为“维甲酸”。美国专利5,470,567公开了1％4-HA和0.01％维甲酸在98.99％PEG-8/乙醇(5∶95)中的溶液的测试(参见第6栏第36-43行)。显然，该溶液是新鲜制备的并在之后立即进行测试。专利权人没有教导或者甚至提议这种溶液中包含的维甲酸和4-HA将具有长期的贮存稳定性。假定，专利权人使用的乙醇是乙醇USP(含5％水)，包含98.99％的5∶95的PEG-8和乙醇的混合物的专利组合物将分别包含4.7％的水，本专利技术者发现为使包含4-HA和维甲酸的溶液能长期贮存稳定，需足以溶解其他配制成分量的水。应注意到，美国专利5,470,567和5,194,247的专利权人没有认识到在乳化剂的存在下，4-HA降解乳液制剂中包含的维甲酸，或者如本专利技术中那样，包含至少12％，优选至少15％，更优选至少20％的水的4-HA和维甲酸乳液将提供维甲酸和4-HA组分的长期贮存稳定性。Kligman等的美国专利6,008,254公开了一种使用高浓度维甲酸治疗皮肤病的方法。专利权人公开了一种其中将维甲酸加入溶剂载体得到的组合物。专利权人教导，维甲酸基本上不溶于水性载体，因此有机溶剂载体是优选的。专利权人指出，优选的载体包含约20-80％重量的乙醇或异丙醇，余量为液体二醇，优选聚乙二醇。实施例列举了在50∶5095％乙醇/聚乙二醇400中的0.25％重量的维甲酸溶液。专利技术概述本专利技术的目的是开发一种含维甲酸和4-HA的溶液的组合物，该组合物具有如下文定义的长期的物理和化学稳定性(即，长期的贮存稳定性)，和最佳的皮肤渗透作用，所述组合物可用于日光色斑和相关色素沉着性损伤的局部治疗。已知维甲酸是一种非常不稳定的药物。它可发生热、氧化和光降解。由于其不稳定性，美国药典允许在美国市场上销售的0.05％维甲酸溶液制剂可最高达35％过量。英国药典允许在欧洲销售的0.025、0.05、0.1和0.2％浓度的维甲酸溶液和市售维甲酸产品可有20％过量。与维甲酸相比，4-HA比较稳定，但它仍可氧化分解为氢醌和其他降解产物。氧化和光化学反应大多是单电子反应。痕量的周围物质可强烈地催化这些反应。污染痕量金属离子可以高数量级地催化氧化反应。甚至赋形剂中存在的痕量感光物质都可引发敏感分子，如维甲酸进行显著的光化学反应。氧化降解反应是自由基反应。从特征上说，许多自由基反应涉及相应于通过初始步骤逐渐形成的自由基的滞后时间或迟滞期。如果由引发剂产生的基团进入传播循环，则在有关药物的一级衰减后将全面损失药物，如维甲酸。如果发生链分支化，当药物包含共轭的双键时，药物的全面损失将是许多数量级的，因此药物具有非常短的保存期。氧化降解动力学涉及滞后时间。因为，在溶剂，如水和醇中氧的溶解性是温度依赖性的，温度对氧化反应的影响的解释是无法预言的。涉及氧化降解动力学的复杂因素使得依赖加速的稳定性数据评价如维甲酸的保存期变得困难。已知维甲酸经受抗氧化作用。产生各种降解产物，例如环氧化物、dioxetane、内过氧化物和双键开裂产物。氧化过程也可导致异构化(Motto，M.G.等，J.Chromat.，48，1989，p.255-262)。通常已知维生素A酸使用加热，并且最重要的经光的作用，通过化学方法异构化。理论上，视黄酸中的每个双键都可发生异构化，得到一-顺式和多-顺式的异构体，可产生总共16种双键异构体。由于视黄酸的7-顺式异构体的环合可形成另外8种异构体。因此可以有总共24种光学异构体。文献中报道了0.05％维甲酸溶液和凝胶制剂的化学稳定性(参见British Pharmacopoeia，II，1993，p.1137)。25℃下，维甲酸在丙二醇-乙醇溶液中的保存期为6.7个月。对于含lauromacragol(Brig35s)作为增溶剂的维甲酸水凝胶，保存期为12天。在含或不含CremophorRH40作为增溶剂的水凝胶中，维甲酸的保存期分别是3和10个月。在稳定化制剂中，维甲酸的稳定性较低，并且受制剂中使用的增溶剂的种类和其他赋形剂的影响(Brisaert，M.G.，等，Pharma. Acta. Helv.，70，1995，p.161-166)。在致力开发包含维甲酸和4-HA的并具有长期贮存稳定性(如下文定义的)的药用皮肤病学组合物中，本专利技术者将维甲酸和4-HA掺入乳液组合物。水包油基的乳液破裂。很可能这是由于4-HA组分同时溶于油相和水相。加入其他的乳化剂和增稠剂解决了乳液的物理不稳定性问题；但经证实，维甲酸在这类制剂中非常不稳定。专利技术优选实施方案的描述本专利技术的长期贮存稳定的组合物包含(a)0.5-5％(w/v)，优选1-3％(w/v)，更优选约2％(w/v)的4-HA；(b)0.002-0.05％(w/v)，优选0.005-0.02％(w/v)，更优选0.01％(w/v)维甲酸；(c)2-10％(v/v)，优选3-5％(v/v)，更优选约4％(v/v)的低分子量液体聚乙二醇，最优选PEG-8；(d)0.001-1.5％(w/v)，优选0.003-1.25％(w/v)，更优选约1％(w/v)的选自下列的一种抗氧化剂或者它们的混合物丁基化的羟基茴香醚(“BHA”)、丁基化的羟基甲苯(“BHT”)、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、卵磷脂、norhydroguaiaretic acid、没食子酸丙酯、α-生育酚、亚硫酸氢钠、半胱氨酸、焦亚硫酸钠、硫代甘油、巯基乙酸和乙基汞硫代水杨酸钠；优选BHT、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯及其混合物；选择的抗氧化剂或抗氧化剂的混合物，以提供氧清除、链终止和还原中的至少两种功能；(e)0.001-0.1％(w/v)，优选0.002-0.05％(w/v)，更优选0.003-0.02％(w/v)，最优选约0.015％(w/v)的限制下列的螯合剂柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠(“EDTA”二钠)、磷酸、酒石酸、山梨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有长期贮存稳定性的局部溶液，包含：（ａ）约０．５－约５％ｗ／ｖ４－ＨＡ；（ｂ）约０．００２－约０．０５％ｗ／ｖ维甲酸；（ｃ）约２－约１０％ｖ／ｖ液体低分子量聚乙二醇；（ｄ）约０．００１－约１．５％ｗ／ｖ的抗氧化剂或抗氧 化剂混合物，选择所述抗氧化剂和抗氧化剂混合物以提供氧清除、自由基链终止和还原中的至少两种功能；（ｅ）约０．００１－约０．１％ｗ／ｖ的螯合剂；（ｆ）约５０－约８８％ｖ／ｖ低级链烷醇；和（ｇ）水适量，加至１００％；所述溶液的ｐＨ 为约２．５－约５，水含量为至少１２％ｖ／ｖ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PV帕拉布，
申请(专利权)人：盖尔德玛公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]