用于治疗血管性、炎性和免疫疾病的一氧化碳生成性组合物制造技术

本发明专利技术提供了用包括二氯甲烷在内的一氧化碳生成性化合物治疗血管性疾病以及调节炎性和免疫应答的方法和组合物。所述化合物能够抑制血管平滑肌细胞的增殖，保护血管结构免受氧化应激和损伤，调节各种免疫系统细胞的活性，抑制促炎性细胞因子的产生并增强抗炎性细胞因子的产生，因此在治疗与不良增殖性和炎性反应相关的疾病时有效。本发明专利技术还提供了延长器官移植体的存活期和抑制慢性排斥反应的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的声明本申请要求于2001年3月30日提交的美国临时专利申请第60/280,526号的优先权。
技术介绍
免疫系统是一种细胞和组合物的极为复杂的结合，其保护哺乳动物宿主(host)对抗多种多样的病原体，同时监视机体内的有害畸变，例如瘤形成。免疫系统的一个分支涉及各种执行免疫系统功能的细胞，包括(a)淋巴细胞，如骨髓衍生的B淋巴细胞、胸腺衍生的T淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞、以及(b)单核吞噬细胞，包括单核细胞和巨噬细胞。由于具有特异性地识别和区分抗原决定簇的能力，淋巴细胞主要与特异性免疫应答有关，而单核吞噬细胞常常通过吞噬作用以及直接由微生物自身诱导的或对被抗原刺激的T细胞起反应而来的细胞因子的产生和分泌参与外来微生物的全面清除。淋巴细胞和单核吞噬细胞的功能高度相互关联并且对正常的免疫系统功能而言是必需的。诸如各种干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、化学因子、造血生长因子、和迁移抑制因子这样的细胞因子是由免疫系统中的不同细胞类型产生的不同蛋白簇(group)。最重要的是，细胞因子是通过各种淋巴细胞和单核吞噬细胞响应各种刺激而产生和/或起反应。就大多数情况而言，细胞因子在自然和特异性免疫的效应期产生，并且起到调节和控制免疫和炎性反应的作用。像其它的多肽激素一样，细胞因子通过结合到靶细胞表面的特异性受体而引发其作用，其激活经常导致炎性反应。虽然免疫应答和细胞因子诱导产生的炎性反应的激活对宿主的健康和免疫系统的正常功能极为重要，但在大多数情况下这种激活是不希望有的。一个特殊的方面是，细胞因子介导的炎性反应功能对宿主的健康造成不利影响，例如与诸如感染性休克、类风湿性关节炎、克隆氏症(Crohn’s症)、结肠炎等有关的炎性反应。另一种情况是，当细胞毒T淋巴细胞(CTLs)攻击那些MHC和相关的肽都是内源性的细胞时出现CTLs部分异常，与发生诸如胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)这类自身免疫疾病一样。另一种情况与移植有关，其中很少在供体和受体之间存在相同的主要组织相容性复合体(MHC)抗原的匹配。在细胞毒T淋巴细胞(CTLs)的激活并非所希望的情况下，免疫抑制成为一种常用的解决办法。然而，免疫抑制剂如环孢菌素A、FK506等有很多不希望得到的副作用。另外，多种方法已应用于控制或抑制炎性反应，然而这些方法中大多数也有一种或多种不希望得到的作用。因此，主要对鉴定新型药剂感兴趣，该新型药剂可对淋巴细胞，特别是CTLs的激活起抑制作用，并且对免疫系统的普遍免疫抑制作用少且副作用小，以便保留相当比例的免疫系统以保护宿主(host)免受外来感染。同样对鉴定具有控制或抑制不良炎性反应功能的新型药剂也引起很大兴趣。血红素加氧酶(HO)是可催化血红素向胆绿素、一氧化碳(CO)和游离铁的转化过程(血红素向胆红素氧化性转化的第一步)中的限速酶。HO-2是呈现于生理条件下的结构异构体(constitutiveisoform)，而HO-1为可提供保护对抗氧化损伤的可诱导异构体。近来，HO-1对包括缺血性和致免疫效应的氧化应激和损伤的细胞应答的作用引起了极大兴趣。已经发现HO-1表达的上调(upregulation)或诱导可产生多种有效的抗炎和免疫抑制作用，其中包括同种移植存活期的延长和移植体对宿主疾病的缓解。更近期，Otterbein等人在Nature America 6(4)422-28(2000)提出一氧化碳与HO-1一样可介导很多或全部抗炎作用。它们的资料表明一氧化碳可选择性地抑制促炎症反应细胞因子TNF-α、IL-1β、和MIP-1β的表达，并可能增加抗炎性细胞因子IL-10的产生。来自这些研究者的后续资料提出HO-1在防止移植体排斥中的保护性作用可能通过一氧化碳的产生介导。因此，对开发基于一氧化碳的方法很有兴趣，该方法用于治疗不同表现的炎性疾病并且用于改善移植成果，包括慢性排斥，其中一种药物可通过自身或合用其它药物起作用。血红素加氧酶通路(pathway)也在调节和维护血管紧张度，以保证充足的组织氧合作用及灌流方面发挥关键作用。血管细胞通过诱导内源性抗氧化防御机制来应对氧化应激的环境。在生理条件下的主要的细胞内调节因子为内皮衍生的一氧化氮(NO)，一氧化氮通过对以鸟苷酸环化酶激活实现的血管平滑肌细胞内环鸟苷3’，5’-单磷酸盐(cGMP)水平的调节来维持正常血管紧张度。在诸如缺氧或粥样化这类的一氧化氮产生受损的情况下，血红素加氧酶的诱导可通过抗氧化性的胆红素和血管舒张剂一氧化碳的形成，为抗氧化提供重要的第二道防线。近期的报告提出在这种情况下VSMC衍生的一氧化碳可能在血管内皮和平滑肌细胞中取代(其它因素)成为基因表达和cGMP水平的调节因子。参见Morita等的J.Clin.Investigation(临床调查杂志)962676-2682(1995)；Siow等的Cardivascular Res.(心血管研究)41385-394(1999)。尤其，一氧化碳通过一个cGMP机制被确定为VSMC的舒张剂，在内皮细胞中，能抑制内皮素-1(ET-1)和血小板衍生的生长因子B的基因表达从而抑制平滑肌细胞的增殖。通过对E2F-1(一种涉及细胞周期进展的转录因子)基因表达的抑制，一氧化碳对VSMC增殖也具有不依赖于内皮细胞的作用。参见Morita等的J.Biol.Chem.(生物化学杂志)272(52)32804-9(1997)。因此，血红素加氧酶通路(pathway)产生的内源性一氧化碳也防止VSMC过度增殖，它是包括动脉硬化、内膜增殖和肺动脉高血压等许多心血管疾病发病的主要起因。VSMC的增殖和积聚也与由诸如因气囊(balloon)损伤而致剥脱的这类动脉损伤引起的新生内膜形成有关。参见Togane等的Am J.Physiol.Heart Circ.Physiol.278H623-H632(2000)。气囊损伤导致几种血管活性因子的产生，包括ET-1，并且将VSMC层直接暴露给血流中的红细胞，这可能改变血管壁中的剪切力和氧化还原状态。一氧化碳抑制新生内膜形成，因此对动脉损伤具有重要的保护作用。然而，不幸的是目前缺少一种可行的和可预测的治疗模式来增加细胞碳氧血红蛋白水平。考虑到长期吸入外源性一氧化碳有毒性，迫切需要找到对系统或局部碳氧血红蛋白水平有很好调节作用的替代模式，作为与用于预防和治疗感染性、免疫、和血管性疾病的方法一样的需求。这些模式可在与其它药物合用中派上用场，在这种情况下可将有明显副作用的其它药物以低剂量进行有效应用，以便减少有害的副反应。还对开发用于减小动脉硬化危险和减少诸如气囊血管成形术(ballon angioplasty)这类的与可导致动脉管壁损伤的外科手术过程有关的并发症的新方法引起很大兴趣。本专利技术致力于解决所有这些所关心的问题。相关文献的简述血红素加氧酶已经成为许多研究的对象，其可在综述文章中得以证实，Abraham等的Int.J.Biochem.20(6)543-558(1988)，及Raju和Maines，Biochimica et Biophysica Acta 1217273-280(1994)、Neil等的J.of Ocular pharmacology and Therapeutics本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗哺乳动物血管性、炎性和免疫疾病的药物组合物，所述药物组合物包括能够在所述哺乳动物中增加碳氧血红蛋白水平的一氧化碳生成性化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗兰比洛，雅基伍，
申请(专利权)人：桑查特医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]