可活化的药物前体中的加长的多间隔基制造技术

本发明专利技术涉及可以在优选作用位点活化以便选择性地将相应的治疗用母体药物输运给靶细胞或靶位点的药物前体。因此，本发明专利技术主要但不仅仅涉及肿瘤细胞作为靶细胞。更具体地讲，所述药物前体是式Ｖ－（Ｗ）↓［ｋ］－（Ｘ）↓［ｌ］－Ａ－Ｚ所示的化合物，其中：Ｖ是特异物；（Ｗ）↓［ｋ］－（Ｘ）↓［ｌ］－Ａ是加长的自身消去型间隔基系统；Ｗ和Ｘ各是ｌ，（４＋２ｎ）电子级联间隔基，其可以相同或不同；Ａ是式（Ｙ）↓［ｍ］所示的间隔基，其中Ｙ是１，（４＋２ｎ）电子级联间隔基，或者是式Ｕ所示的环合消去型间隔基；Ｚ是治疗或诊断部分；ｋ、ｌ和ｍ各自独立地是０至５的整数（包括０和５）；ｎ是０至１０的整数（包括０和１０），条件是：－当Ａ是（Ｙ）↓［ｍ］时：ｋ＋ｌ＋ｍ≥１，且如果ｋ＋ｌ＋ｍ＝１，则ｎ＞１；－当Ａ是Ｕ时：则ｋ＋ｌ≥１。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可以在优选的作用位点被激活的药物前体，其可用于向靶细胞或靶部位选择性地输运相应的治疗或诊断母体部分。因此，本专利技术主要但不仅仅涉及以肿瘤细胞作为靶细胞。
技术介绍
化疗剂缺乏选择性是癌症治疗中的一个主要问题。因为在癌症化疗中使用的化合物毒性都很高，所以它们往往带来严重的副作用。为了抑制这些副作用(如对胃肠道和骨髓的毒性)，往往需要限制剂量，而这又使得无法达到可以彻底根除肿瘤的药物浓度。此外，长时间治疗后肿瘤可以对抗癌制剂产生抗药性。在现代药物研发中，细胞毒性药物对肿瘤位点的靶向性被视为主要的目标之一。获得对肿瘤细胞或肿瘤组织的选择性的一个有希望的研究途径是利用与肿瘤有关的酶的存在。较高水平的肿瘤特异性酶可以将无药学活性的药物前体在肿瘤附近转变为相应的活性母体药物。借此，在肿瘤部位可以产生高浓度的毒性抗癌制剂。如果剂量足够高的话可以杀死所有的肿瘤细胞，从而降低了肿瘤细胞抗药性的产生。在某些肿瘤组织中，某些酶的水平较高。一个实例是β-葡糖苷酸酶，其从某些坏死的肿瘤区域释放出来。此外，已表明一些蛋白水解酶与肿瘤的侵入和转移有关。多种蛋白酶如组织蛋白酶和来自脲激酶型纤溶酶原激活剂(u-PA)系统的蛋白酶都参与肿瘤的转移。丝氨酸蛋白酶纤溶酶在肿瘤的侵入和转移中其关键作用。纤溶酶的蛋白水解活性形式由其失活的酶原形式的纤溶酶原借助u-PA形成。可以利用与肿瘤有关的纤溶酶的存在来引导(targeting)可用纤溶酶裂解的药物前体。在本专利技术中，公开了一项新技术，其可以用来制备将药物导向与疾病有关的或器官特异性的组织或细胞的药物前体或共轭物(conjugate)，例如，肿瘤特异性药物前体。该技术还可以用于化合物的(非特异性)控制释放中，其目的在于促进母体部分的释放。本专利技术可用于需要输运至特定靶部位的所有药物，其中与特异性疾病相关的生物分子可以将药物前体转变为药物或者引起所述药物前体向药物的转变。
技术实现思路
本专利技术的技术涉及新的连接基(1inker)系统，所述连接基插在特异物(specitier，药物前体的将被酶裂解的部分)和母体药物之间。过去开发的大量抗癌药物前体含有自身消去的连接剂或连接基，也可以称为自身消去型间隔基。所述间隔基(spacer)可以插在特异物和药物之间，以便于酶的裂解并因此提高药物释放的动力学(如附图说明图1所示)。所述特异物(例如，其可以是蛋白酶的寡肽底物或者是β-葡糖苷酸酶的β-葡糖苷酸底物)必须在特定位点除去，接着是自发的间隔基消去反应以释放细胞毒性的母体药物。在本专利技术中，公开了大大改进的连接基系统。它们可用于药物前体(例如，抗癌药物前体)中，并显著地提高酶的活化速度。更具体地讲，本专利技术涉及下式的化合物V-(W)k-(X)l-A-Z其中V是酶解可除去的特异物，(W)k-(X)l-A是加长的自身消去型间隔基系统， W和X各是l，(4+2n)电子级联间隔基(electronic cascade spacer)，可相同或不同，A是式(Y)m的间隔基，其中Y是l，(4+2n)电子级联间隔基，或者是式U所示的基团，作为一个环合消去间隔基，Z是用于治疗或诊断的药物部分，k、l和m各自独立地是0至5的整数(包括0和5)，n是0至10的整数(包括0和10)，其条件是-当A是(Y)m时则k+l+m≥1，且如果k+l+m＝1，则n＞1；-当A是U时则k+l≥1。这些新的加长的连接基系统显示出改进的酶活化特征，这些将在下文的实施例中说明。本专利技术的可活化药物前体包含特异物V，其由一个可在特定位点除去的基团组成，并通过本专利技术的新的加长的可自身消去型连接基系统(W)k-(X)l-A，与用于治疗或诊断的Z部分之间建立共价连接(图2)。这些自身消去型连接基系统具有增加的长度，其导致母体药物Z与特异物之间的距离增加。观察到通过1，(4+2n)-消去(n＝0，1，2，3，4，5...10)(例如1，6-消去、1，8-消去或1，10-消去)进行自消去的间隔基(现称其为“电子级联(electronic cascade)”间隔基)。按照本专利技术的优选实施方案，电子级联间隔基W、X和Y各自独立地选自下式化合物 Q＝-R5C＝CR6-、S、O、NR5、-R5C＝N-或-N＝CR5-P＝NR7、O、S其中，a、b和c各自独立地是0至5的整数(包括0和5)；I、F和G各自独立地选自下式化合物 或 或 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示H、C1-6烷基、C3-20杂环基、C5-20芳基、C1-6烷氧基、羟基(OH)、氨基(NH2)、单取代的氨基(NRxH)、二取代的氨基(NRx1Rx2)硝基(NO2)、卤素、CF3、CN、CONH2、SO2Me、CONHMe、环C1-5烷基氨基、咪唑基、C1-6烷基哌嗪基、吗啉代、巯基(SH)、硫醚基(SRx)、四唑基、羧基(COOH)、羧酸酯基(COORx)、亚硫酸基(S(＝O)2OH)、磺酸酯基(S(＝O)2ORx)、磺酰基(S(＝O)2Rx)、亚磺酸基(S(＝O)OH)、亚磺酸酯基(S(＝O)ORx)、亚磺酰基(S(＝O)Rx)、磷酰氧基(OP(＝O)(OH)2)和磷酸酯基(OP(＝O)(ORx)2)，其中Rx、Rx1和Rx2各自独立地选自C1-6烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9中的两个或多个任选地彼此连接形成一个或多个脂族或芳族环结构。还观察到，1981年发现的1，6-消去反应的原则，可以看做是可用于药物前体设计的最通用的自身消去反应原则之一。根据这一原则，通过图3描述的机理进行间隔基消去反应。已证明此特定的消去方法用于药物前体概念中时是非常成功的。通过附图3描述的电子级联顺序进行自身消去型间隔基一般比通过环合反应消去的间隔基显示出更短的消去半衰期。这是环合间隔基和电子级联间隔基的显著区别。在下列实施例中，使用了对-氨基苄氧基羰基(PABC)电子级联间隔基系统，这是因为与羟基苄基电子级联间隔基相比，它们在胺暴露时消去得更快，而且要发生间隔基消去反应，在羟基苄基电子级联间隔基的苯基部分需要吸电子取代基。当间隔基是未被取代的羟基苄基电子级联间隔基时不会发生药物释放。因此，过去人们将大部分的努力投向了对含吸电子取代基(一个或多个)的电子级联间隔基的合成。人们设想从发生酶活化的位点吸引电子将会提高酶活化的速度。但是，间隔基上含吸电子基团的药物前体的活化速度与含有未被取代的电子级联间隔基的药物前体相比，并没有显著不同例如，在氨基苄基间隔基上的氯取代基，只略微提高了纤溶酶对酶的药物前体活化的速度。对于通过β-葡糖苷酸酶活化的含氨基苄基间隔基的蒽环药物前体，氯或溴取代基只显示出很小的作用。还必须进一步考虑虽然氨基苄基间隔基上的吸电子基团可以增加酶活化速度，但是具有如此电性的取代基造成的后果是间隔基消去反应速度将会降低。对于产生羟基氨基苄基电子级联间隔基的情况，苄基环上的给电子取代基似乎确实加速了裂解。此作用可能归因于这些取代基对苄基碳原子上形成的正电荷的稳定作用。在一些情况下，当一个或多个间隔基取代基都是吸电子的时，间隔基消去反应将根本不发生。处于特异物的间位的含硝基取代基的氨基苄基间隔基本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所表示的化合物：Ｖ－（Ｗ）↓［ｋ］－（Ｘ）↓［ｌ］－Ａ－Ｚ其中：Ｖ是能被酶除去的特异物，任选其在与受体预先结合后被除去；（Ｗ）↓［ｋ］－（Ｘ）↓［ｌ］－Ａ是加长的自身消去型间隔基系统；Ｗ和Ｘ各是１ ，（４＋２ｎ）电子级联间隔基，其可以相同或不同；Ａ是式（Ｙ）↓［ｍ］所表示的间隔基，其中Ｙ是１，（４＋２ｎ）电子级联间隔基，或者是式Ｕ所表示的环合消去型间隔基；Ｚ是治疗或诊断部分；ｋ、ｌ和ｍ各自独立地是０至５的整数（ 包括０和５）；ｎ是０至１０的整数（包括０和１０），条件是：－当Ａ是（Ｙ）↓［ｍ］时：ｋ＋ｌ＋ｍ≥１，且如果ｋ＋ｌ＋ｍ＝１，则ｎ＞１；－当Ａ是Ｕ时：ｋ＋ｌ≥１。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗西斯库斯马里纳斯亨德里克斯德，帕特里克亨利博伊斯克尔，约翰内斯威廉舍雷恩，迪克德福斯，莱昂纳德斯威廉默斯阿德里安范贝尔，古斯科弗雷德里克比舍，安托瓦妮特欧根妮泽伦，拉尔夫库库克，卡斯滕阿尔布雷赫特，
申请(专利权)人：辛塔佳有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]