本发明专利技术涉及辛伐他汀的一种新型甲基类似物，所述类似物能够抑制胆固醇合成。本发明专利技术的化合物有希望用于治疗和预防高胆固醇血症和各种心脏病。本发明专利技术还涉及制造这种新型化合物的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及辛伐他汀的一种新型甲基类似物，所述类似物能够抑制胆固醇合成。本专利技术的化合物有希望用于治疗和预防高胆固醇血症和各种心脏病。本专利技术还涉及制造这种新型化合物的方法。
技术介绍
已知高胆固醇血症是造成动脉硬化的主要风险因素。高血清胆固醇还是缺血性心脏病的主要风险因素，因此，需要有可有效降低血液胆固醇水平的药物。在过去几年中，已经开发出许多结构上相关的通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶(HMG-CoA)而发挥作用的抗高胆固醇血症的药剂，这些药剂现在可在商业上获得。这些化合物从天然发酵产物，即结构式I的compactin(一种将血脂剂中间体) 式-I和结构式II的mevinolin(一种将血脂剂中间体) 式-II(GB 1,555,831；2,055,100；2,073,199)，变化为其二氢和四氢衍生物(EP0.052,366)；在多氢化萘部分8位上具有不同的酯的类似物；全合成类似物，这些类似物中多氢化萘部分被取代的单环和双环芳环以及联苯(EP 0,068,038)取代。在所有这些化合物中，结构式III的同手性β-羟基吡喃酮环 式-III或与其相应的结构式IV的开环二羟酸 式-IV被保留，因此确定了它作为HMG-CoA还原酶抑制剂活性的关键结构特征。随后，人们把主要精力放在合成方法的设计和开发上，以选择性地修饰mevinolin的侧链酯和内酯部分。人们已经广泛研究了通过修饰2(S)-甲基丁酰基侧链和六氢化萘核而得到的mevinolin类似物(W.F.Hoffman等，J.Med.Chem.1986；29849和GeraldE.Stokker，J.Org.Chem.1994；595983)。这些研究得到了一系列侧链酯衍生物，新的类似物具有增强或减弱的活性，如辛伐他汀，它在甲基丁酰基侧链上具有额外的甲基，其效力是mevinolin的两倍。Ta-Jyh-Lee已在J.Org.chem.1982；474750中描述了修饰mevinolin侧链酯和内酯部分的合成策略。已经制得了通过用甲基取代HMG-CoA和mevinolinic acid中带有羟基的碳原子而获得的结构式V和VI的甲羟戊酸酯类似物。 式-V 式-VI然而，文献中还未报道在β-羟基吡喃酮环3-位用甲基取代的甲羟戊酸酯类似物。专利技术概述本专利技术涉及一种具有HMG-CoA还原酶抑制剂活性的新型辛伐他汀甲基类似物。本专利技术的化合物在β-羟基吡喃酮环的3-位同时用甲基在(R)和(S)方向上进行取代。它们可以是内酯或相应的二羟酸形式(闭环或开环)。在作为药物受体键合能主要部分的疏水键合中，药物分子中的甲基扮演了重要角色。然而，斯达汀(statin)(一种降血脂药)的β-羟基吡喃酮环位置中甲基的生物重要性还研究得很少。本专利技术的一个目的是提供一种具有显著HMG-CoA还原酶抑制剂活性的新型化合物。因此，本专利技术提供了具有式VII的化合物， 式-VII其中R1是β-羟基吡喃酮环，如结构式VIIa-d所示 其中R2是Na、K或NH4；R3是甲基，以及其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供制造所述HMG-CoA还原酶抑制剂的方法，所述方法包括使式VIIIa(内酯形式)或式VIIIb(开环羟酸形式)的辛伐他汀 式-VIIIa 式-VIIIb其中Z是氢原子、金属阳离子，如Na、K或NH4，和甲基化剂反应。当碱存在时，在氮气下在约-10℃至约-60℃下使辛伐他汀溶液与甲基化剂反应，然后用合适的水溶液后处理(work-up)并从有机溶剂中结晶。所用甲基化剂是烷基卤，如碘甲烷。所需碱以碱金属盐的形式使用，如吡咯烷锂(lithium pyrrolidide)或六甲基二硅胺烷锂(Li-HMDS)。吡咯烷锂是使正丁基锂与吡咯烷在四氢呋喃中反应而原位制得的。吡喃酮中α-亚甲基位点的甲基化是通过由碱如六甲基二硅胺烷锂(Li-HMDS)或吡咯烷锂形成的酯的烯醇化物而实现的。在甲基化时用吡咯烷酮锂(lithium pyrrolidone)进行烯醇化可分别产生结构式(VIIc)和(VIIa)的(3R)和(3S)异构体的混合物。用吡咯烷酮锂得到的这种低立体选择性可归因于吡咯烷酮的体积小，从而容许吡喃酮环的的两个面进入。然而，由于Li-HMDS更高的空间体积，它从受阻程度较小的侧链靠近吡喃酮环，因此用Li-HMDS进行烯醇化然后甲基化就可立体特异性地形成具有式(VIIc)的辛伐他汀的(3R)甲基异构体。所述甲基化反应优选在约-25℃至约-55℃的温度下，在不保护辛伐他汀的打开的吡喃酮环的两个羟基的情况下进行。合适的水性建成包括在甲基化完成后在反应混合物中加入水，然后用有机溶剂提取。可用任何有机溶剂进行提取，所述有机溶剂包括与水不混溶和与水部分混溶的溶剂，如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、己烷、环己烷、甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯等。用无机酸洗涤有机相以除去碱性杂质。所述酸包括盐酸、硫酸和磷酸。可通过蒸发减小含有辛伐他汀甲基类似物的有机溶剂的体积，加入可混溶的极性溶剂并加入反溶剂(anti-solvent)沉淀所需产物以获得产物。加入极性溶剂可大大减少最终产物中的杂质。极性溶剂可选自低级醇、变性酒精、异丙醇等，酮类如丙酮，或酯类如乙酸甲酯或乙酸乙酯，以及它们的混合物。沉淀可通过加入适量的反溶剂进行，所述反溶剂包括水、烷类、烷类混合物，如己烷、环己烷或环戊烷，醚类如异丙醚或芳烃如苯或甲苯。所述极性溶剂和反溶剂应至少部分混合，优选是完全混溶的。本专利技术可用此领域已知的方法来增强本方法的任何方面。可用精通此领域的技术人员已知的任何技术将所得产物(异构体)进一步纯化，所述技术有过滤、结晶、柱层析、制备型HPLC、TLC或这些方法的结合。在HMG-CoA还原酶抑制剂模型上测定具有结构式VIIc和VIIa的辛伐他汀同分异构化合物的甲基类似物的体内和体外生物学活性。在测定体外活性时在三种浓度(10-5、10-7和10-9M)下测定此化合物。结果说明，化合物VIIc具有显著的HMG-CoA还原酶抑制剂活性。用放射性标记的(14C)乙酸酯进行体内实验，将(14C)乙酸酯施用给大鼠，它被转化成(14C)胆固醇。通过确定被HMG-CoA还原酶抑制剂抑制的(14C)胆固醇的量来测量合成。体内实验结果说明，化合物(VIIc)和(VIIa)具有降低胆固醇的活性。上述实验的结果总结在表1和表2中。表1(VIIc)和(CIIa)的HMG-CoA还原酶抑制活性的％ 表2在大鼠中由14C乙酸酯生成的(14C)胆固醇的体内抑制 专利技术详述通过举例方式描述了以下优选实施方案以阐述本专利技术的方法。然而，这些实施例不是要以任何方式限制本专利技术的范围。实施例16(R)-[2-[8(S)-[[2，2-二甲基丁酰基]氧基]-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氢-1(S)-萘基]乙基]-3(S)-甲基，4(R)-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮(VIIc)在辛伐他汀(10g，0.023mol)的四氢呋喃溶液(130ml)中通过注射器加入六甲基二硅胺烷锂(0.3M，溶于己烷，55.14ml，0.05mol)，上述过程在氮气下进行，温度保持在-40℃至-45℃。将混合物在此温度下搅拌1小时。通过注射器本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有式Ⅶ所示结构的化合物：＊＊＊式－Ⅶ其中Ｒ↓［１］是β－羟基吡喃酮环，如结构式Ⅶａ－ｄ所示＊＊＊其中Ｒ↓［２］是Ｎａ、Ｋ或ＮＨ↓［４］；Ｒ↓［３］是甲基，以及其药学上可接受的盐。
【技术特征摘要】
IN 2001-6-13 659/DEL/20011.具有式VII所示结构的化合物 式-VII其中R1是β-羟基吡喃酮环，如结构式VIIa-d所示 其中R2是Na、K或NH4；R3是甲基，以及其药学上可接受的盐。2.在需要治疗的患者中治疗高胆固醇血症的方法，其特征在于，所述方法包括施用可有效抗高胆固醇血症的量的具有式VII所示结构的化合物 式-VII其中R1是β-羟基吡喃酮环，如结构式VIIa-d所示 其中R2是Na、K或NH4；R3是甲基，以及其药学上可接受的盐。3.制备具有式VII所示结构的化合物的方法 式-VII其中R1是β-羟基吡喃酮环，如结构式VIIa-d所示 其中R2是Na、K或NH4；R3是甲基，其特征在于，所述方法包括使式VIIIa或式VIIIb的辛伐他汀 式-VIIIa 式-VIIIb其中Z是氢原子、金属阳离子，如Na、K或NH4，和甲基化剂反应。4.如权利要求3所述的方法，其中，所述反应是在不保护辛伐他汀的开环的吡喃酮环的两个羟基的情况下进行。5.如权利要求3所述的方法，其中，所述甲基化剂是碘甲烷。6.如权利要求3所述的方法，其中，所述反应在碱存在时进行。7.如权利要求6所述的方法，其中，所述碱是吡咯烷锂或六甲基二硅胺烷锂。8.如权利要求3所述的方法，其中，所述反应在约-10℃至约-60℃的温度下进行。9.如权利要求8...
【专利技术属性】
技术研发人员：RK哈珀，SMD库马，Y库马，
申请(专利权)人：兰贝克赛实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]
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