芳香酶抑制剂和双膦酸酯的组合制造技术

本发明专利技术提供一种组合，用于治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症，特别是增生性疾病，尤其是恶性疾病如乳腺癌或类似的软组织内分泌敏感性癌，最优选乳腺癌，这种组合包括芳香酶抑制剂和双膦酸酯，适于同时、共同、分别或顺序给药用于预防由芳香酶抑制剂治疗引起的骨丢失。本发明专利技术还提供一种治疗患有响应芳香酶抑制的疾病或病症的病人的方法，该方法包括给予所述病人有效量的双膦酸酯和有效量的芳香酶抑制剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】芳香酶抑制剂和双膦酸酯的组合的制作方法专利说明芳香酶抑制剂和双膦酸酯的组合 本专利技术提供一种组合，用于治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症，特别是增生性疾病，尤其是恶性疾病如乳腺癌或类似的软组织内分泌敏感性癌，最优选乳腺癌，这种组合包括适于同时、共同、分别或顺序给药用于预防由芳香酶抑制剂治疗引起的骨丢失的芳香酶抑制剂和双膦酸酯。本专利技术还提供了一种治疗患有响应芳香酶抑制的疾病或病症的病人的方法，该方法包括给予所述病人有效量的双膦酸酯和有效量的芳香酶抑制剂。 在涉及到过度或不适当的骨吸收的种种良性和恶性疾病中，双膦酸酯被广泛用于抑制破骨细胞活性。这些焦磷酸酯类似物不仅减少骨骼相关事件的发生，而且它们还提供病人临床受益和改善的存活率。双膦酸酯能够预防体内骨吸收；在骨质疏松、骨质减少、骨佩吉特氏病、肿瘤诱导的高钙血症(TIH)和新近的骨转移瘤(BM)及多发性骨髓瘤(MM)的治疗中，已经证明了双膦酸酯的治疗功效(综述参见Fleisch H 1997 Bisphosphonatesclinical.In Bisphosphonates in Bone Disease，From the Laboratory to thePatient.EdsThe Parthenon Publishing Group，New York/London 68-163页)。双膦酸酯抑制骨吸收的机理仍然未完全被了解，并且似乎随研究的双膦酸酯的不同而有所变化。已经证明，双膦酸酯与骨的羟磷灰石晶体强烈地结合、减少骨代谢周转(turn-over)和吸收、减少血液中羟脯氨酸或碱性磷酸酶的浓度，并且还抑制破骨细胞的生成、募集、活化和活性。 芳香酶抑制剂具有众所周知的有价值的药理学性质。它们适用于抑制哺乳动物雌激素生物合成和治疗或预防雌激素依赖性病症，例如女性中的乳房肿瘤(乳腺癌)、子宫内膜异位、早产和子宫内膜肿瘤，以及男性中的男子女性型乳房。 申请人:发现，对芳香酶抑制剂(来曲唑)治疗的大鼠服用双膦酸酯(唑来膦酸)，在大鼠中令人惊奇地出现长期抗骨丢失的保护。 因此，本专利技术提供一种组合，例如联合制剂或药物组合物，它包括(a)芳香酶抑制剂和(b)双膦酸酯，其中活性组分(a)和(b)在各种情形下以游离形式或者以药学上可接受的盐的形式存在，以便同时、共同、分别或顺序给药用于预防芳香酶抑制剂治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症、特别是增生性疾病、尤其是恶性疾病引起的骨丢失。 术语“联合制剂”特别定义为“多部分的药盒(kit of parts)”，如上定义的联合组分(a)和(b)可以独立地配制给药，或者通过含有不同的量的联合组分(a)和(b)的固定组合给药，即，可以同时、共同、分别或顺序给药。“多部分的药盒”的各部分能够，例如，同时或顺序错开给药，也就是说对于“多部分的药盒”的任何部分，可以在不同的时间点和以相等或不同的时间间隔给药。在联合制剂中，待给药的联合组分(a)与联合组分(b)的总量比可以变化，例如，为了满足要治疗的病人亚群的需要或者单个病人的需要，他们不同的需要起因于病人的具体的疾病、疾病的严重性、年龄、性别、体重等。 本专利技术还提供芳香酶抑制剂在药物制备中的用途，这种药物适于与双膦酸酯联合使用用于治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症，特别是增生性疾病，尤其是恶性疾病，尤其以该疾病或病症未用另外的化学治疗剂治疗为条件。 在本申请的上下文中，术语“化学治疗剂”指抗增生剂，例如细胞毒药物，但是不包含激素治疗药物，例如芳香酶抑制剂(他莫昔芬)或促黄体激素释放激素(LH-RH)激动剂。 本专利技术还提供芳香酶抑制剂在药物制备中的用途，这种药物适于与双膦酸酯联合使用用于预防由以芳香酶抑制剂治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症、特别是增生性疾病、尤其是恶性疾病引起的骨丢失。 另一方面，本专利技术还提供双膦酸酯在药物制备中的用途，这种药物适于与芳香酶抑制剂联合使用用于治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症，特别是增生性疾病，尤其是恶性疾病，尤其以该疾病或病症未用另外的化学治疗剂治疗为条件。 本专利技术还提供双膦酸酯在药物制备中的用途，这种药物适于与双膦酸酯联合使用用于预防由以芳香酶抑制剂治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症、特别是增生性疾病、尤其是恶性疾病引起的骨丢失。 另一方面，本专利技术还提供一种治疗病人的方法，该病人患有响应芳香酶抑制的疾病或病症，特别是增生性疾病，尤其是恶性疾病，所述方法包括给予所述病人有效量的双膦酸酯和有效量的芳香酶抑制剂，尤其以该病人未用另外的化学治疗剂治疗为条件。 再一方面，本专利技术还提供 (i)一个包装，该包装包括双膦酸酯以及与芳香酶抑制剂联合用于治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症、特别是增生性疾病、尤其是恶性疾病的说明，尤其以该疾病或病症未用另外的化学治疗剂治疗为条件，或者 (ii) 一个包装，该包装包括芳香酶抑制剂以及与双膦酸酯联合用于治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症、特别是增生性疾病、尤其是恶性疾病的说明，尤其以该疾病或病症未用另外的化学治疗剂治疗为条件。 另一方面，本专利技术还提供 (i)一个包装，该包装包括双膦酸酯以及与芳香酶抑制剂联合用于预防由芳香酶抑制剂治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症、特别是增生性疾病、尤其是恶性疾病引起的骨丢失的说明，或者 (ii)一个包装，该包装包括芳香酶抑制剂以及与双膦酸酯联合用于预防由芳香酶抑制剂治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症、特别是增生性疾病、尤其是恶性疾病引起的骨丢失的说明。 能够按照本专利技术治疗的疾病和病症包括任何一种可使用芳香酶抑制剂治疗的疾病/病症，即“响应芳香酶抑制的疾病或病症”，特别是在上文和下文中叙及的那些，包括恶性疾病，例如特别是内分泌依赖性乳腺癌，像例如激素受体阳性或激素受体未知的(晚期或转移性)乳腺癌，如在绝经前或后的妇女中，其中在绝经前乳腺癌中，除芳香酶抑制剂之外通常给予LH-RH激动剂，如戈舍瑞林。 具体而言，本专利技术能用于治疗以芳香酶抑制剂治疗能诱导雌激素缺乏、引起异常升高的骨代谢周转或骨丢失的疾病或病症。在本专利技术的一个非常优选的实施方案中，芳香酶抑制剂和双膦酸酯的组合用于乳腺癌的辅助治疗，特别是绝经后的妇女；例如，在绝经后妇女雌激素受体阳性(ER+)和/或孕酮受体阳性(PR+)乳腺癌的治疗中。双膦酸酯和芳香酶抑制剂的联合使用产生了有利的骨保护效应，并且与不使用双膦酸酯时的结果相比，能够使用更高剂量的芳香酶抑制剂进行治疗，或者用芳香酶抑制剂治疗的时间更长。 因此，在另外的实施方案中，本专利技术包括 -双膦酸酯在用芳香酶抑制剂治疗期间抑制骨丢失的用途； -双膦酸酯在制备用于在用芳香酶抑制剂治疗期间抑制骨丢失的药物中的用途； -在患有雌激素依赖性病症并接受芳香酶抑制剂的病人中预防骨丢失的方法，该方法包括给予所述的病人有效量的双膦酸酯； -治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症、特别是增生性疾病、尤其是恶性疾病的方法，该方法包括给予有效量芳香酶抑制剂以及抑制归因于芳香酶抑制剂治疗的骨丢失的有效量的双膦酸酯。 在特别优选的实施方案中，本专利技术提供在患有ER+和/或PR+乳腺癌并接受作为辅助治疗的芳香酶抑制剂的绝经后女性中预防癌症治疗相关的骨丢失的方法，该方法包括给予所述绝经后女性有效量的双膦酸酯。 因此，在本本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合，该组合包括（ａ）芳香酶抑制剂和（ｂ）双膦酸酯，其中活性组分（ａ）和（ｂ）在所有情形下以游离形式或以药学上可接受的盐的形式存在，同时、共同、分别或顺序给药，用于预防由芳香酶抑制剂治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症引起的骨丢失。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2002-7-30 0217636.0;US 2002-11-12 60/425,4821.一种组合，该组合包括(a)芳香酶抑制剂和(b)双膦酸酯，其中活性组分(a)和(b)在所有情形下以游离形式或以药学上可接受的盐的形式存在，同时、共同、分别或顺序给药，用于预防由芳香酶抑制剂治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症引起的骨丢失。2.一种治疗患有响应芳香酶抑制的疾病或病症的病人的方法，该方法包括给予所述病人有效量的双膦酸酯和有效量的芳香酶抑制剂，尤其以病人未用另外的化学治疗剂治疗为条件。3.权利要求2的方法，用于治疗增生性疾病。4.芳香酶抑制剂在制备与双膦酸酯联合用于治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症的药物中的用途，尤其以该疾病或病症未用另外的化学治疗剂治疗为条件。5.芳香酶抑制剂在制备与双膦酸酯联合用于预防骨丢失的药物中的用途，所述骨丢失是由响应芳香酶抑制的疾病或病症的芳香酶抑制剂治疗引起的。6.双膦酸酯在制备与芳香酶抑制剂联合用于治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症的药物中的用途，尤其以该疾病或病症未用另外的化学治疗剂治疗为条件。7.双膦酸酯在制备与芳香酶抑制剂联合用于预防骨丢失的药物中的用途，所述骨丢失是由响应芳香酶抑制的疾病或病症的芳香酶抑制剂治疗引起的。8.按照权利要求4-7中任何一项的用途，用于治疗增生性疾病。9.一个包括双膦酸酯以及与芳香酶抑制剂联合用于治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症的说明的包装，尤其以该疾病或病症未用另外的化学治疗剂治疗为条件，或者一个包括芳香酶抑制剂以及与双膦酸酯联合用于治疗响应芳香酶抑制的疾病或病症的说明的包装，尤其以该疾病或病症未用另外的化学治疗剂治疗为条件。10.一个包括双膦酸酯以及与芳香酶抑制剂联合用于预防骨丢失的说明的包装，所述骨丢失是由响应芳香酶抑制的疾病或病症的芳香酶抑制剂治疗引起的，或者一个包括芳香酶抑制剂以及与双膦酸酯联合用于预防骨丢失的说明的包装，所述骨丢失是由响应芳香酶抑制的疾病或病症的芳香酶抑制剂治疗引起的。11.按照权利要求1的组合、按照权利要求2或3的方法、按照权利要求4-8中任何一项的用途或者按照权利要求9或10的包装，其中所述双膦酸酯是N-双膦酸酯。12.按照权利要求11的组合、方法、用途和包装，其中所述双膦酸酯是下式I的化合物或者其药学上可接受的盐或其任何水合物其中X是氢、羟基、氨基、烷酰基，或者是由C1-C4烷基或烷酰基取代的氨基基团；R是氢或C1-C4烷基，且Rx是含有任选取代的氨基基团的侧链，或者含氮杂环(包括含氮芳香杂环)。13.按照权利要求12的组合、方法、用途和包装，其中所述双膦酸酯是2-(咪唑-1基)-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸(唑来膦酸)...

【专利技术属性】
技术研发人员：AS巴特纳格尔，DB埃万斯，JA加塞尔，J格林，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]