【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及人ccr8(hccr8)结合剂，其中所述hccr8结合剂是一种非阻断性ccr8结合剂。此类结合剂尤其可用于肿瘤内调节性t细胞的清除和一般的免疫疗法。
技术介绍
1、调节性t(treg)细胞是适应性免疫系统的组成部分之一，它们有助于维持对自身抗原的耐受性并预防自身免疫性疾病。然而，还发现treg细胞在多种不同癌症的肿瘤微环境中高度富集(colombo和piconese，2007；nishikawa和sakaguchi，2014；roychoudhuri等人，2015)。在肿瘤微环境中，treg细胞通过降低肿瘤相关抗原(taa)特异性t细胞免疫而有助于免疫逃逸，从而阻止有效的抗肿瘤活性。因此，treg的高肿瘤浸润性通常与癌症患者的侵入性表型及不良预后相关(shang等人，2015；plitas等人，2016)。
2、由于认识到肿瘤浸润性treg细胞的重要性及其在抑制抗肿瘤免疫中的潜在作用，人们提出了多种策略来调节肿瘤微环境中的treg细胞。多项研究证明，调节treg可提供显著的治疗益处(elpek等人，2007)。
3、然而，与treg调节相关的一个主要挑战是系统性去除或抑制treg细胞可引发自身免疫。因此，为了预防自身免疫，特异性清除肿瘤浸润性treg细胞同时保留肿瘤反应性效应t细胞和外周treg细胞(例如，循环血液treg细胞)至关重要。
4、已知g蛋白偶联的cc趋化因子受体蛋白ccr8(ckrl1/cmkbr8/cmkbrl2)及其天然配体ccl1与癌症，特别是肿瘤环境中的t细
5、与现有技术的一般教导一致，迄今为止已公开的ccr8治疗剂总是阻断人ccr8结合剂。例如，wo2013131010 a2公开了通过施用降低ccl1与ccr8的结合的ccr8拮抗剂来治疗实体瘤的方法，并且明确涉及wo2007044756 a2中描述的单克隆抗体。来自icos公司的本专利申请公开了阻断ccl1诱导的趋化性的抗人ccr8的抗体，包括目前可商购的优选抗体433h。类似地，wo2020138489 a1提供了用于癌症治疗的抗ccr8的抗体。其人源化抗体结合人ccr8并中和cc1诱导的钙内流。这表明与人ccr8的n末端区域结合是发挥中和活性的重要因素。
6、然而，仍然需要肿瘤内treg调节的替代策略，特别是降低与人现有疗法相关的副作用风险的策略。
技术实现思路
1、本专利技术人现已令人惊讶地发现，如权利要求中详述的非阻断性人ccr8结合剂(hccr8)满足上述需要。特别地，本专利技术人发现具有细胞毒活性的非阻断性ccr8结合剂允许有效清除肿瘤浸润调节性t细胞(treg)。令人惊讶的是，现有技术中提示减少treg浸润到肿瘤中以及抑制或恢复肿瘤内treg的免疫抑制功能的功能性ccr8阻断的缺乏不降低治疗功效。因此，本专利技术的非阻断性hccr8结合剂提供了有效肿瘤治疗的潜力，同时显示出改善的安全性特征。
2、因此，本专利技术的目的是提供非阻断性hccr8结合剂。因此，在第一个实施方案中，本专利技术提供了一种hccr8结合剂，其中所述hccr8结合剂是非阻断性hccr8结合剂。
3、优选地，hccr8结合剂结合hccr8的n末端胞外区。
4、在其他实施方案中，hccr8结合剂包含结合hccr8的单域抗体部分。
5、在另外的实施方案中，单域抗体部分包含三个互补决定区(cdr)，即cdr1、cdr2和cdr3，其中cdr3选自(a)aagttigqyty(seq id no:3)的氨基酸序列，(b)与seq id no:3的氨基酸序列具有至少80％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，和(c)与seq id no:3的序列具有3、2或1个氨基酸序列差异的氨基酸序列。
6、优选地，cdr1选自(a)grtftnyksnyk(seq id no:1)的氨基酸序列，(b)与seq idno:1的氨基酸序列具有至少80％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，和(c)与seq id no:1的序列具有3、2或1个氨基酸序列差异的氨基酸序列，以及cdr2选自(a)tdwtgxsa(seq id no:2)的氨基酸序列，其中x选自n、s和k，(b)与seq id no:2具有至少80％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中seq id no:2中的x选自n、s和k，以及(c)与seq id no:2具有3、2或1个氨基酸序列差异的氨基酸序列，其中seq id no:2中的x选自n、s和k。
7、在另外的实施方案中，单域抗体部分还包含与seq id no:4至7具有至少50％、优选至少60％、更优选至少70％、还更优选至少80％、更优选至少85％序列同一性的四个框架区(fr)。优选地，其中seq id no:4中的x选自d和e，并且其中seq id no:6中的x选自d和g。
8、在另外的实施方案中，单域抗体部分包含seq id no:8或seq id no:9的氨基酸序列。
9、在又一个实施方案中，hccr8结合剂抑制人ccr8的信号传导低于90％，优选低于80％，更优选低于70％，还更优选低于60％，最优选低于50％。
10、在另外的实施方案中，hccr8结合剂包含结合人ccr8的单域抗体部分，并且还包含至少一个细胞毒性部分。
11、优选地，细胞毒性本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种人CCR8(hCCR8)结合剂，其中所述结合剂是非阻断性hCCR8结合剂。
2.根据权利要求1所述的结合剂，其中所述结合剂结合hCCR8的N末端胞外区。
3.根据前述权利要求1或2所述的结合剂，包含结合hCCR8的单域抗体部分。
4.根据权利要求3所述的结合剂，其中所述单域抗体部分包含三个互补决定区(CDR)，即CDR1、CDR2和CDR3，其中CDR3选自：
5.根据权利要求4所述的结合剂，其中
6.根据权利要求4或权利要求5所述的结合剂，其中所述单域抗体部分还包含与SEQ IDNO:4-7具有至少85％序列同一性的四个框架区(FR)。
7.根据权利要求3至6的结合剂，其中所述单域抗体部分包含SEQ ID NO:8或SEQ IDNO:9的氨基酸序列。
8.根据前述权利要求中任一项所述的结合剂，其中所述结合剂抑制人CCR8的信号传导少于50％。
9.根据前述权利要求中任一项所述的结合剂，其中所述结合剂包含结合人CCR8的单域抗体部分并且包含至少一个细胞毒性部分。
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11.一种核酸，其编码根据前述权利要求中任一项所述的结合剂。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的结合剂或根据权利要求11所述的核酸，其用作药物。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的结合剂或根据权利要求11所述的核酸，其用于治疗肿瘤。
14.根据权利要求13所述的用于用途的结合剂或核酸，其中所述肿瘤选自乳腺癌、子宫体癌、肺癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌、皮肤癌、结直肠癌、肾癌和T细胞淋巴瘤。
15.根据权利要求13或14中任一项所述用于用途的结合剂或核酸，其中所述治疗还包含施用检查点抑制剂，例如阻断PD-1或PD-L1的抑制剂。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种人ccr8(hccr8)结合剂，其中所述结合剂是非阻断性hccr8结合剂。
2.根据权利要求1所述的结合剂，其中所述结合剂结合hccr8的n末端胞外区。
3.根据前述权利要求1或2所述的结合剂，包含结合hccr8的单域抗体部分。
4.根据权利要求3所述的结合剂，其中所述单域抗体部分包含三个互补决定区(cdr)，即cdr1、cdr2和cdr3，其中cdr3选自：
5.根据权利要求4所述的结合剂，其中
6.根据权利要求4或权利要求5所述的结合剂，其中所述单域抗体部分还包含与seq idno:4-7具有至少85％序列同一性的四个框架区(fr)。
7.根据权利要求3至6的结合剂，其中所述单域抗体部分包含seq id no:8或seq idno:9的氨基酸序列。
8.根据前述权利要求中任一项所述的结合剂，其中所述结合剂抑制人ccr8...
【专利技术属性】
技术研发人员：H·Q·卢，C·斯托特勒斯，N·范博克塞尔，S·范兹瓦姆，J·博鲁，B·东布雷克特，J·范金德拉克尔，P·梅谢尔斯，R·马丁，
申请(专利权)人：非营利性组织佛兰芒综合大学生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：
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