氨基醇的制备方法技术

一种通常称为异丝氨醇的３－氨基－１，２－丙二醇的制备方法，该异丝氨醇的有机杂质含量少于０．１％，其无机杂质含量少于０．０５％。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
通常称为异丝氨醇的式(I)的3-氨基-1，2-丙二醇被广泛地用作非离子碘化X-射线造影剂的结构单元，并用于消炎药、止痛药和化妆品的合成中。 所述产品的主要工业应用在于大量非离子X-射线造影剂例如碘酞六醇、碘喷托、碘普罗胺、碘佛醇、Ioxilan、碘克沙醇的合成。医生和授权药物销售许可的当局要求药物具有非常低含量的杂质，以便最大限度地降低可能对病人产生的毒副作用。就碘化造影剂来说，这样的要求归因于比其它药物的总量高得多的给药总量。作为实例，造影剂的注射剂量能够达到并甚至超过150g。为了避免形成任何副产物并确保最终产品的高纯标准，高纯度的式(I)化合物因而是极其重要的。在文献中，报道了化合物(I)的诸多提纯方法，最广泛使用的是真空蒸馏(参见例如EP 470004)，且除去粗原料中所含水的其它方法通常在减压下进行(JP 3063251)，或将溶液脱色的步骤也是在减压下进行(JP 3086851)。不过，销售的所述产品的杂质含量范围是1％～3％(参见例如由ALDRICH或由MERCK销售的产品)。用于合成的主要起始syntons是缩水甘油或3-氯-1，2-丙二醇，其与氨反应(例如参见下面专利JP 03063251A2；DE 3830351 A1；DE3014129A1；DE 3014109A1；DE3014098A1)，能够预计并在一些实例中描述的主要有机杂质是甘油、丝氨醇、3-氯丙烷-1，2-二醇、双(2，3-二羟基丙基)胺、叔(2，3-二羟基丙基)胺。除了这些杂质以外，在式(I)化合物来自于造影剂的回收的情况下，一些无机酸例如盐酸和硫酸，和副产物例如5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸也应被考虑。根据3-氨基-1，2-丙二醇中存在的杂质的类型和含量，能够选择不同的提纯方法。在有机杂质中，丝氨醇是非常难以完全除去的，因为它具有类似于式(I)化合物的化学特性。本专利技术涉及提纯式(I)化合物的新型方法，取决于该产品中存在的杂质，其能够被直接用于以游离碱和其盐的形式存在的产品上。本专利技术的目的是提纯式(I)化合物的方法，以获得有机杂质含量＜0.1％、无机杂质含量低于0.05％的产品，该方法包括以下步骤a)萃取式(I)化合物，使用或是乙酸与(C1-C5)直链或支链醇的酯或是式Alc-OH的醇溶剂，其中Alc是(C3-C7)直链或支链；b)形成式(I)化合物与酸的盐，该酸选自于草酸、X-Ph-COOH酸，其中X是在苯环Ph上的取代基例如H、Cl、NO2、Br和(C1-C4)直链或支链烷基，或对甲苯磺酸；c)结晶步骤b)中形成的盐，使用式R-OH的醇溶剂，其中R是(C1-C6)直链或支链烷基，或一类(C3-C7)烷基溶纤剂的单烷基醚二醇，取决于所用溶剂，水含量是0.5％～60％；d)使用离子交换树脂从该盐中脱除和提纯获得游离碱形式的式(I)化合物；e)通过使用式R-OH的醇类进行结晶作用提纯游离碱。在20℃～50℃下进行溶剂萃取使得有机杂质从水溶或熔化产品中得到初级大致去除。所述方法能够以工业规模连续地进行，于是可以首先有效地大致去除有机溶剂萃取的杂质。使用乙酸正丁酯或正戊醇能够明显地除去存在的有机杂质。通常能够从来自所述造影剂的生产周期或回收周期的非常不纯的粗原料中除去约20％的杂质。一般地，对于一些盐来说，式(I)化合物的盐的制备和其结晶过程是一种能够提供高纯产品且尤其是对于甘油、3-氯丙烷-1，2-二醇和丝氨醇具备选择性的步骤。盐的结晶作用能够在含水介质、水-有机介质或有机介质中进行。在这种情况下，所用溶剂是式R-OH的醇类或一类(C3-C7)烷基溶纤剂的单烷基醚二醇。2-甲氧基乙醇、乙醇、正丁醇、2-丁醇、甲醇是特别优选的。通常将式(I)的化合物溶解于水中并使其与所选择的酸在含水介质中在20℃～80℃下反应。之后，加入溶剂通过逐步冷却到20℃～-5℃的温度以沉淀盐。根据盐和所用的溶剂，水的百分比范围是0.5％～60％(w/w)。已经研究过其提纯过程的式(I)的盐如下盐酸化物、酸式草酸盐、式X-Ar-COOH的苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐。更特别地，用邻氯苯甲酸、间硝基苯甲酸得到的盐和用草酸得到的酸式盐使得能够完全除去异构体2-氨基-1，3-丙二醇。也已经发现当使用离子交换树脂进行步骤d)即从该盐中制备游离碱时，产生了具有所需纯度标准的最终产品，完全除去了无机杂质。阳离子或阴离子交换树脂单独或顺序地使用，使得实际上获得了通过树脂本身的色谱作用被进一步提纯的游离碱。与使用碱金属或碱土金属碱特别是氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙分离所述盐的化学方法相比，这样的技术具有明显地创新。然后将由步骤c)得到的粗盐溶解于水中并在阳离子树脂上分离。优选的树脂是C 20 MB(Duolite)、IR 120和Amberjet 1200(Rhom& Haas)或者树脂C 100 E(Purolite)或C 350 MB(Dow)。优选的阴离子树脂是Amberlite IRA 420或Purolite A 400。在任何情况下，能够使用由不同厂家生产的类似阳离子交换树脂。然后通过氨水溶液洗脱由阳离子树脂中回收异丝氨醇。特别地，使用4.7％氨水作为碱来洗脱结合于树脂上的异丝氨醇能够完全除去无机杂质。实际上通过在使用涉及游离碱的结晶技术之前的蒸发作用，能够容易地除去过量的氨。该技术的使用(作为将盐转变成游离碱而没有明显的产量损失的方法，在上面已有描述)在工业规模上对于除去那些不能被树脂本身成盐的有机副产物、和一般地对于将粗原料溶液脱色是有益的。该技术的另一优点是易于借助于装有流槽的电势计、电导计和折射计使得工艺自动化。而且该方法在从非离子X-射线造影剂例如碘酞六醇、碘美普尔、碘喷托等的生产周期中回收异丝氨醇方面获得极大成功。回收的粗产品事实上能够含有大量由该方法得到的副产物例如三碘氨基间苯二甲酸、三碘羟基间苯二甲酸或类似化合物，其中氨基或酚基团已被烷基化、酰氨基化、酯化或醚化。在这些情况下，树脂的使用使得能够容易地除去碘化副产物，回收提纯的式(I)化合物。当使用阴离子树脂时，在洗脱液中直接获得异丝氨醇，而酸被树脂成盐。这样的方法利用了树脂叔胺比异丝氨醇具有较高的碱度这一特点。当游离碱由含有将异丝氨醇成盐的酸的混合物的粗原料溶液获得时，该方法是特别有益的。如果树脂以Cl-形式再生，那么游离碱或氢氯化物能够容易且直接地获得。顺序使用树脂(阴离子和阳离子)能够在一级柱上脱除碱并通过二级柱上的色谱从中除去碱性物质，除去富含副产物，例如已描述的叔胺和仲胺的初馏分和尾馏分。当溶剂的水含量范围是0.5％～5％时(取决于所用溶剂)进行游离碱的结晶作用。按照所述方法，在温度是-15℃～0℃时(取决于所用溶剂)进行沉淀。优选的溶剂是正丁醇、2-丁醇、异丁醇和正戊醇。应该强调的是，所述技术能从X-射线造影剂的生产周期中除去有机副产物，因而这也能够作为回收丝氨醇的重要手段。本专利技术的高度创新性在于，使用公开的方法(连续地和单独地)、使用有机溶剂中游离碱的结晶作用作为最后步骤能够获得高纯度。尤其具备创新性的是式(I)化合物的不同盐的结晶方法和萃取技术以及使用离子交换树脂进行的色谱提纯。该方法的优点在于，它们在工业规模上是广泛适用的并得到高纯度产品本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种提纯异丝氨醇以获得有机杂质含量＜０．１％、无机杂质少于０．０５％的产物的方法，其中包括以下步骤： ａ）萃取异丝氨醇，使用或是乙酸与（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）直链或支链醇的酯或是式Ａｌｃ－ＯＨ的醇溶剂，其中Ａｌｃ是（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）直链或支链； ｂ）形成异丝氨醇与酸的盐，该酸选自于：草酸、Ｘ－Ｐｈ－ＣＯＯＨ酸，其中Ｘ是在苯环Ｐｈ上的取代基例如Ｈ、Ｃｌ、ＮＯ↓［２］、Ｂｒ和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）直链或支链烷基，或对甲苯磺酸； ｃ）结晶步骤ｂ）中形成的盐，使用式Ｒ－ＯＨ的醇溶剂，其中Ｒ是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）直链或支链烷基，或一类（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）烷基溶纤剂的单烷基醚二醇，取决于所用溶剂，水含量是０．５％～６０％； ｄ）使用离子交换树脂从所述盐中脱除和提纯呈游离碱形式的式（Ⅰ）化合物； ｅ）通过使用式Ｒ－ＯＨ的醇类借助结晶作用提纯游离碱。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：N德森提斯，
申请(专利权)人：迪布拉股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]