铁-碳水化合物配合化合物制造技术

本发明专利技术提供一种特征在于铁（Ⅱ）含量的铁－碳水化合物配合化合物。本发明专利技术还提供该铁－碳水化合物配合化合物的制备方法及其用于治疗缺铁性贫血症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】铁-碳水化合物配合化合物本专利技术涉及一种除铁(III)外还含有铁(II)的铁-碳水化合物配合 化合物、其制备方法、包含该配合化合物的药剂及其用于治疗缺铁性贫 血症的用途。根据现有技术，缺铁引起的贫血症主要通过含铁(III)药剂的肠胃 外投药、尤其是通过口服含铁(II)或铁(III)药剂来治疗或预防。因 而，不曾对铁(II)进行过肠胃外投药。实践中经常使用的一种制剂是水溶性氢氧化铁(III)-蔗糖配合物(Danielson, Salomonson, Derendorf, Geisser, Drug Res.,巻46: 615-621, 1996),该制剂尤其适用于肠胃外投药。WO2004/037865 Al公开了 一种水溶性氬氧化铁(III) ^灰水化合物 配合物，主要是肠胃外使用，但也可以口服。它是一种带有葡萄糖当量 5-20的麦芽糖糊精的铁(III)配合物，具有80-400 kDa的分子量。另 一种可以口服的成功应用的制剂基于氢氧化铁(III)-多麦芽糖配 合物，具有约50kDa的分子量，可以从Maltofer⑧商业获得。市场上可得的口服铁(II)制剂特别是铁(II)的富马酸盐、硫酸盐 和乙醇酸盐。临床研究已经表明铁(II)化合物的吸收通常更为迅速。根据一些 理论，口服时，铁(III )经二价中间态被吸收。然而，铁(II)因其高毒性而不能经肠胃外投药。口服导致副作用增加。因而口服铁(II) 也不是优选的。因而，本专利技术基于这样一个目标提供一种改进的药剂，由此尤其 在口服时铁被身体非常良好地吸收。特别地，铁应当被尽可能快地吸收 并且应当比纯铁(II)制剂具有更好的耐受性。依据本专利技术，该目标通过提供一种具有高的铁(II)含量和可耐受 的低毒性铁-碳水化合物配合化合物来实现。本专利技术由此提供一种铁-碳水化合物配合化合物，特征在于，基于配 合化合物中铁的总量，其铁(II)含量至少为2重量％。本专利技术的铁-碳水化合物配合化合物尤其是低核或多核铁化合物，其 中铁原子彼此连接，尤其通过氧原子和/或羟基，而其中的碳水化合物以 部分配合结合和/或通过氢桥键结合存在。此外，如下所述，氧化的碳水 化合物分子能够以经羧酸酯基配合结合的形式存在。该铁-碳水化合物配 合化合物另外还可以配合结合或经氢桥键结合地包含水。本专利技术的铁-碳水化合物配合化合物特征在于它们的铁(II)含量。这意味着在本专利技术的铁-碳水化合物配合化合物中， 一些铁以2+氧化态 存在。其余铁几乎仅以3+氧化态、即铁(III)存在于本专利技术的铁-碳水 化合物配合化合物中。因而，这些就是所谓的"混合价，，化合物，其中 的金属以多种氧化态共同存在。根据本专利技术，总铁含量中的铁(II)含量为至少2重量％,优选多 于3重量％,基于铁-碳水化合物配合化合物中铁的总量。优选地，总铁 含量中的铁(II)含量为3-50重量％,更优选5-40重量％,特别优选 7-35重量％,每种情形都基于铁-碳水化合物配合化合物中铁的总量。 特别地，铁(II)含量可以通过滴定测量法(例如参见Jander Jahr, Mafianalyse [容量分析〗第15版，Verlag Walter de Gruyter, 1989 )测定。这种分析中，先用&02测定总含铁量，然后不使用1"1202而测定铁(111含量，由所得的差确定铁(II)含量。铁-碳水化合物配合化合物中铁的总重量含量优选5-40重量％，更 优选10-30重量％。在优选的实施方式中，该配合化合物中碳水化合物(或多种碳水化 合物)的重量含量为10-80重量％ ,优选20-70重量％ ，特别优选35-65 重量％。本专利技术范围中，基于铁-碳水化合物配合化合物重量的数量数据始终 基于本专利技术铁-碳水化合物配合化合物的总重，例如包括如下所述任选由 制备而产生的水含量。除了铁(III)、铁(II)以及一种或多种碳水化合物，本专利技术的铁-碳水化合物配合化合物还包含羟基(通常标为OIT)、氧代基(通常标 记为02—)、任选的其它阴离子和水。本文中写为Off或02_的离子化 形式并不理所当然地是这种情形这些基团在与铁阳离子键合中具有或 多或少共价键合的含量。这是本领域技术人员普遍公知的。除了碳水化合物，本专利技术的铁-碳水化合物配合化合物还可以包含其它配位体，例如羧酸，如葡萄糖酸、乳酸等。本文中，本专利技术铁-碳水化合物配合化合物中的水含量可以合乎目的地为不超过10重量％,取决于干燥条件。优选地，水含量为2-8重量％。 本专利技术的铁-碳水化合物配合化合物例如具有以下组成 - 5-40重量％的铁，其中基于总铁量，优选3-50重量％、更优选5-40重量％的《失以4失(II)的形式存在，-10-80重量％、优选20-70重量％、特别优选35-65重量％的一种或多种碳水化合物，-其余键合形式的氧和氢(除了在碳水化合物中之外)以及任选的其它元素。如上所述，元素氧和氢尤其以羟基、氧代基以及任选的水的形式存 在。除了铁、碳、氧、氢和氮之外，其它元素例如可以因制备期间所用 铁(III)盐、以及任选地，制备期间所用酸和/或碱的引入而产生。由此， 它们例如是氯(例如来自CD ;硫，例如来自硫酸根(S042-);氮， 例如来自硝酸根(NCV);以及碱金属和碱土金属，来自所用的碱如石咸 金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐等。其它元素的含量通 常少于15重量％、更优选少于10重量％,基于本专利技术铁-碳水化合物配 合化合物的重量。优选以下组成-10-30重量％的铁，其中基于总铁量，优选5-40重量％的铁以 铁(II)的形式存在，-20-70重量％的一种或多种碳水化合物，-其余键合形式的氧和氢(除在碳水化合物中之外)以及如上 所述任选的其它元素。在本专利技术的一个实施方式中，本专利技术的铁-碳水化合物配合化合物的 重均分子量为10-80 kDa，优选12-65 kDa，尤其优选为15-60 kDa。本 文中，该重均分子量通过对标准物普鲁兰多糖(Pullulan)的凝胶渗透色 "i普法测定(例々口， ^口 Geisser等在Arzneim. Forsch./Drug Res. 42 (II), 12, 1439 - 1452 (1992), 2.2.5段中所述)。本专利技术的铁-碳水化合物配合化合物包含一种或多种碳水化合物，它 们以例如与铁或含铁的局部结构形式配合结合和/或通过氢桥键与铁或配合化合物包含至少一种碳水化合物，例如选自天然^暖水化合物或合成 碳水化合物衍生物，如淀粉、水解淀粉，如糊精(尤其是麦芽糊精、麦 芽糖浆、葡萄糖浆)、环糊精、葡聚糖、糖类。根据本专利技术，术语碳水化合物或碳水化合物配位体包括所有天然碳 水化合物、所有合成或半合成的碳水化合物衍生物和糖类。此外，根据本专利技术，术语碳水化合物还包括这样的碳水化合物配位体，该碳水化合物配位体来自本专利技术的优选制备方法，也即4失(iii)盐 与碳水化合物反应在氧还反应意义上发生碳水化合物的氧化与铁(iii) 的还原而形成铁(ii)。在这种氧化还原反应中，通常进行碳水化合物 的醛和/或酮基(在碱性介质中重排之后)的氧化，生成羧基，例如已知 的对碳水化合物的检测方法也基于此。在此情况下在一定程度上原位形 成且包含羧基的经氧化碳水化合物-配位体分子当本文档来自技高网...

【技术保护点】
铁－碳水化合物配合化合物，特征在于：基于配合化合物中的总铁量，铁（Ⅱ）含量为至少２重量％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S赖姆，P盖瑟，
申请(专利权)人：维福国际股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]