【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体公开了一种非甾体胆酸类似物的制备方法及作为胆汁酸受体tgr5别构激动剂的应用。
技术介绍
1、g蛋白偶联受体(g protein-coupled receptors，gpcrs)是一大类膜蛋白受体的统称，其表达异常与多种疾病密切相关，如神经退行性疾病、代谢性疾病、心血管疾病、癌症等。目前，临床上大约有30％的药物是靶向gpcrs。近年来研究发现，gpcr不仅存在正构位点，还存在着在拓扑上区别与正构位点的别构位点。别构位点相比于正构位点序列保守性较低，因此结合到该位点的别构调节剂对gpcr受体亚型的选择性较高，能够降低药物的副作用。胆汁酸受体tgr5也称为g蛋白偶联胆汁酸受体1，是gpcrs家族的重要成员之一。tgr5可以被内源性的胆汁酸激活，如胆酸ca、脱氧胆酸dca和鹅去氧胆酸cdca等。近年来研究发现，含有12-oh的胆汁酸如ca不仅能激活tgr5，还具有别构调节功能(nature,2020,587,499-504.)。但是ca的活性较低，本课题组以ca为先导化合物进行初步构效关系研究，发现了一种强效的tgr5激动剂v2(bioorg.chem.2022,120,105588)。机制研究表明，12-oh保留的类似物v1能够正向别构调节tgr5内源性配体cdca的功能活性，而12-oh甲基化的类似物v2则失去了对tgr5别构效应。近期，我们利用基于结构的药物设计，对7-oh进行选择性烷基化发现了一种高效的tgr5别构激动剂v3(cn 115710298a；wo 2023/168974 al)，激
2、
技术实现思路
1、本专利技术的目的是一种非甾体胆酸类似物的制备方法及作为胆汁酸受体tgr5别构激动剂的应用。
2、本专利技术以胆酸ca为先导化合物，保持3-oh不变，将7-oh烷基化，12-oh氧化为酮羰基，进一步将b环或c环扩环为内酯或内酰胺的七元环，并将24-羧基修饰为酰胺或酯得到一列结构新颖的非甾体胆酸类似物，并测试新化合物对tgr5的激动活性和作用机制。
3、本专利技术提供的非甾体胆酸类似物，其结构如式(1)，式(2)所示：
4、
5、其中，x为亚氨基(-nh-)或氧(o)；
6、r1为以下基团中一种：
7、
8、r2为以下基团中一种:
9、
10、进一步的，非甾体胆酸类似物，x为o，nh；r1为r2为
11、
12、更进一步的，所述非甾体胆酸类似物的结构如下：
13、
14、本专利技术提供了式(1)，式(2)非甾体胆酸类似物的合成方法，具体的式(1)非甾体胆酸类似物的合成路线如下：
15、
16、化合物a的合成参照专利(cn 115710298 a)；
17、a1-a5的具体合成步骤如下：
18、(1)将化合物a溶于二氯甲烷溶剂中，按照化合物a：氧化剂：酸＝1:1.2:0.1的摩尔比加入间氯过氧苯甲酸，对甲苯磺酸水合物，常温下反应24h，得到化合物a1。
19、(2)将化合物a1溶于溶剂中，冰浴条件下加入偶联剂hatu，搅拌30分钟，缓慢加入碱和胺类化合物常温搅拌反应2h，经后处理得到a2-a5。
20、其中，溶剂为二氯甲烷，偶联剂为hatu或edc，碱为三乙胺，胺类化合物，具体为四氢吡咯、二甲胺、二乙胺、吗啉、哌嗪、哌啶、甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、甘氨酸乙酯、甘氨酸、四氢吡罗取代甘氨酸、环丙胺、环戊甲胺、环戊胺或环戊甲胺；化合物a1：偶联剂：胺类化合物：碱的摩尔比为1:(1.1-1.3):1.2:3。
21、
22、a6-a10的具体合成步骤如下：
23、(1)将化合物a溶于甲醇溶剂中，按照化合物a：羟胺：缓冲剂＝1:4:7的摩尔比加入盐酸羟胺，乙酸钠三水合物，80℃下加热回流反应12-14h，得到中间化合物w。
24、(2)将化合物w溶于无水四氢呋喃中，抽空换氮，按照化合物w：氯化亚砜＝1:10的摩尔比，冰浴条件下加入氯化亚砜，常温下反应8-12h，得到化合物a6。
25、(3)将化合物a6溶于溶剂中，冰浴条件下加入偶联剂hatu，搅拌30分钟，缓慢加入碱和胺类化合物常温搅拌反应20h，经后处理得到a7-a10。
26、其中，溶剂为二氯甲烷，偶联剂为hatu或edc，碱为三乙胺，胺类化合物，具体为四氢吡咯、二甲胺、二乙胺、吗啉、哌嗪、哌啶、甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、甘氨酸乙酯、甘氨酸、四氢吡罗取代甘氨酸、环丙胺、环戊甲胺、环戊胺或环戊甲胺；化合物a6：偶联剂：胺类化合物：碱的摩尔比为1:1.5:1.5:3。
27、具体的式(2)非甾体胆酸类似物的合成路线如下：
28、
29、b1的具体合成步骤如下：
30、(1)将ca溶于dcm中，冰浴条件下加入hatu，缓慢滴加碱(如三乙胺)，搅拌反应30min，加入胺类化合物(如四氢吡咯)，常温搅拌反应20h，得到中间化合物1。
31、(2)将化合物1溶于v丙酮：v水＝3:1的溶剂中，加入nbs后避光反应12h，得到中间化合物b。
32、(3)将化合物b溶于二氯甲烷溶剂中，按照化合物b：氧化剂：酸＝1:1.2:0.1的摩尔比加入间氯过氧苯甲酸，对甲苯磺酸水合物，常温下反应24h，得到化合物b1。
33、b2的具体合成步骤如下：
34、(1)将化合物b溶于甲醇溶剂中，按照化合物b：羟胺：缓冲剂＝1:4:7的摩尔比加入盐酸羟胺，乙酸钠三水合物，80℃下加热回流反应12-14h，得到中间化合物m。
35、(2)将化合物m溶于无水四氢呋喃中，抽空换氮，按照化合物m：氯化亚砜＝1:10的摩尔比，冰浴条件下加入氯化亚砜，常温下反应8-12h，得到化合物b2。
36、glosensor camp的累积实验结果显示已合成的新型非甾体胆酸类似物对tgr5具有较好的激动活性并可以别构调节tgr5内源性配体的功能活性，可应用于制备胆汁酸受体tgr5别构激动剂。
37、进一步的，式(1)，式(2)非甾体胆酸类似物在制备防治tgr5相关疾病药物中的用途。所述tgr5相关疾病选自：与tgr5相关的动脉粥样硬化、肥胖、非酒精性脂肪肝病(nafld)(例如，单纯性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎(nash))、胆汁淤积性肝病、代谢综合征、ii型糖尿病、i型糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、葡萄糖不耐受、葡萄糖代谢障碍、高血糖、高脂血症(例如，高胆固醇血症)、胆石、肝硬化、胆汁淤积(例如肝内胆汁淤积)等代谢性疾病、以及肿瘤和炎性肠病相关疾病。
38、本专利技术提供了一种药物组合物，包括式(1)，式(2)非甾体胆酸类似物或其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型或它们的代本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种非甾体胆酸类似物，其特征在于：所述的非甾体胆酸类似物结构如式(1)或式(2)所示：
2.根据权利要求1所述的非甾体胆酸类似物，其特征在于：R1为中的一种；R2为中的一种。
3.根据权利要求1所述的非甾体胆酸类似物，其特征在于：所述非甾体胆酸类似物的结构如下：
4.如权利要求1~3任一项所述的非甾体胆酸类似物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
5.如权利要求4所述的非甾体胆酸类似物的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸，所述酸为对甲苯磺酸水合物；所述缓冲剂为乙酸钠三水合物。
6.如权利要求4所述的非甾体胆酸类似物的制备方法，其特征在于：所述偶联剂为HATU或EDC；所述碱为三乙胺；所述胺类化合物为四氢吡咯、二甲胺、二乙胺、吗啉、哌嗪、哌啶、甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、甘氨酸乙酯、甘氨酸、四氢吡罗取代甘氨酸、环丙胺、环戊甲胺、环戊胺或环戊甲胺中的一种。
7.如权利要求1~3任一项所述的非甾体胆酸类似物的应用，其特征在于：所述非甾体胆酸类似物在防治胆汁酸受体TGR5相关疾病药物制备中的应用。
8.根据权利要求7所述的非甾体胆酸类似物的应用，其特征在于：所述TGR5相关疾病包括动脉粥样硬化、肥胖、非酒精性脂肪肝病、胆汁淤积性肝病、代谢综合征、II型糖尿病、I型糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、葡萄糖不耐受、葡萄糖代谢障碍、高血糖、高脂血症、胆石、肝硬化、胆汁淤积等代谢性疾病、以及肿瘤、炎性肠病。
9.如权利要求1~3任一项所述的非甾体胆酸类似物的应用，其特征在于：所述非甾体胆酸类似物在制备胆汁酸受体TGR5别构激动剂中的应用。
10.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1~3任一项所述的非甾体胆酸类似物，或其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型或它们的代谢物形式，及药学上可接受的载体或赋形剂。
...【技术特征摘要】
1.一种非甾体胆酸类似物，其特征在于：所述的非甾体胆酸类似物结构如式(1)或式(2)所示：
2.根据权利要求1所述的非甾体胆酸类似物，其特征在于：r1为中的一种；r2为中的一种。
3.根据权利要求1所述的非甾体胆酸类似物，其特征在于：所述非甾体胆酸类似物的结构如下：
4.如权利要求1~3任一项所述的非甾体胆酸类似物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
5.如权利要求4所述的非甾体胆酸类似物的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸，所述酸为对甲苯磺酸水合物；所述缓冲剂为乙酸钠三水合物。
6.如权利要求4所述的非甾体胆酸类似物的制备方法，其特征在于：所述偶联剂为hatu或edc；所述碱为三乙胺；所述胺类化合物为四氢吡咯、二甲胺、二乙胺、吗啉、哌嗪、哌啶、甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、甘氨酸乙酯、甘氨酸、四氢吡罗取代甘氨酸、环丙胺、环戊甲胺、环戊胺或环戊甲胺中的...
【专利技术属性】
技术研发人员：钱明成，邵雪梅，董卜玮，沈鑫焱，曹启荣，李燕，陈新，赵帅，侯亚男，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：
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