一种非甾体胆酸类似物及其制备方法和作为TGR5别构激动剂的应用技术

本发明专利技术属于药物化学领域，公开了一种非甾体胆酸类似物作为TGR5别构激动剂的应用。本发明专利技术以胆酸（CA）为先导化合物，先通过一系列的反应得到7‑OH烷基化，以及B环或C环扩环为七元内酯或内酰胺的中间体，再对中间体进行一系列修饰得到非甾体胆酸类似物。本发明专利技术通过GloSensor cAMP累积实验来测试所有目标化合物对TGR5的激动活性以及能否正向别构调节TGR5内源性配体鹅去氧胆酸（CDCA）的功能活性。药理结果显示，合成的大部分目标化合物对TGR5都具有较好的激动活性，且可以正向别构调节CDCA的功能活性，即目标化合物均是TGR5正向别构调节剂或别构激动剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体公开了一种非甾体胆酸类似物的制备方法及作为胆汁酸受体tgr5别构激动剂的应用。

技术介绍

1、g蛋白偶联受体(g protein-coupled receptors，gpcrs)是一大类膜蛋白受体的统称，其表达异常与多种疾病密切相关，如神经退行性疾病、代谢性疾病、心血管疾病、癌症等。目前，临床上大约有30％的药物是靶向gpcrs。近年来研究发现，gpcr不仅存在正构位点，还存在着在拓扑上区别与正构位点的别构位点。别构位点相比于正构位点序列保守性较低，因此结合到该位点的别构调节剂对gpcr受体亚型的选择性较高，能够降低药物的副作用。胆汁酸受体tgr5也称为g蛋白偶联胆汁酸受体1，是gpcrs家族的重要成员之一。tgr5可以被内源性的胆汁酸激活，如胆酸ca、脱氧胆酸dca和鹅去氧胆酸cdca等。近年来研究发现，含有12-oh的胆汁酸如ca不仅能激活tgr5，还具有别构调节功能(nature,2020,587,499-504.)。但是ca的活性较低，本课题组以ca为先导化合物进行初步构效关系研究，发现了一种强效的tgr5激动剂v2本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种非甾体胆酸类似物，其特征在于：所述的非甾体胆酸类似物结构如式(1)或式(2)所示：

2.根据权利要求1所述的非甾体胆酸类似物，其特征在于：R1为中的一种；R2为中的一种。

3.根据权利要求1所述的非甾体胆酸类似物，其特征在于：所述非甾体胆酸类似物的结构如下：

4.如权利要求1~3任一项所述的非甾体胆酸类似物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

5.如权利要求4所述的非甾体胆酸类似物的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸，所述酸为对甲苯磺酸水合物；所述缓冲剂为乙酸钠三水合物。

6.如权利要求4所述的非甾体胆酸...

【技术特征摘要】

1.一种非甾体胆酸类似物，其特征在于：所述的非甾体胆酸类似物结构如式(1)或式(2)所示：

2.根据权利要求1所述的非甾体胆酸类似物，其特征在于：r1为中的一种；r2为中的一种。

3.根据权利要求1所述的非甾体胆酸类似物，其特征在于：所述非甾体胆酸类似物的结构如下：

4.如权利要求1~3任一项所述的非甾体胆酸类似物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

5.如权利要求4所述的非甾体胆酸类似物的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸，所述酸为对甲苯磺酸水合物；所述缓冲剂为乙酸钠三水合物。

6.如权利要求4所述的非甾体胆酸类似物的制备方法，其特征在于：所述偶联剂为hatu或edc；所述碱为三乙胺；所述胺类化合物为四氢吡咯、二甲胺、二乙胺、吗啉、哌嗪、哌啶、甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、甘氨酸乙酯、甘氨酸、四氢吡罗取代甘氨酸、环丙胺、环戊甲胺、环戊胺或环戊甲胺中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱明成，邵雪梅，董卜玮，沈鑫焱，曹启荣，李燕，陈新，赵帅，侯亚男，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：