对Ｇ２Ａ受体特异性的激动剂配体的制药用途制造技术

本发明专利技术涉及对Ｇ２Ａ受体特异性的激动剂配体的新治疗用途。更具体而言，本发明专利技术涉及治疗受试者中与嗜中性粒细胞聚集和活性过度和／或过量释放ＩＬ－８或者微生物感染相关的疾病或病症的方法，包括向该受试者施用ＬＰＣ（溶血磷脂酰胆碱）、ＳＰＣ（鞘磷脂酰胆碱）或其衍生物。根据本发明专利技术对Ｇ２Ａ受体特异性的激动剂配体以及包含所述配体的药物或治疗组合物可有效地用于治疗与嗜中性粒细胞聚集和活性过度和／或过量释放ＩＬ－８相关的疾病或病症，特别是炎性疾病和与缺血－再灌注损伤相关的疾病以及微生物感染。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及对G2A受体特异性的激动剂配体的新治疗用途，更具体地涉及治疗受试者中与嗜中性粒细胞聚集和活性过度和/或过量释放IL-8相关的疾病或病症或者感染性疾病的方法，包括向该受试者施用LPC(溶血磷脂酰胆碱)、SPC(鞘磷脂酰胆碱)或其衍生物。
技术介绍
炎症是在体内发生的对抗致病原、外来物质和组织损伤的一种重要的防御反应。炎症伴随着全身症状如发热、虚弱、食欲丧失和寒战，或者局部症状如发红、肿胀、疼痛和功能障碍。炎症根据其持续时间分为急性炎症、亚急性炎症和慢性炎症。急性炎症反应发生于血管中并大多由嗜中性粒细胞介导。特别是在化脓性炎症的情况下，观察到嗜中性粒细胞显著增加。慢性炎症持续数周或数月。其不同于急性炎症，在于组织的损伤和恢复同时发生(Robbins Pathological Basis of Disease，R.S.Cotran，V.Kumar，和S.L.Robbins，W.B.Saunders Co.，p.75，1989)。尽管慢性炎症可能直接来自于急性炎症，它通常由引起延长超敏反应的持续感染(例如结核、梅毒、真菌感染)、暴露于持续的内毒素(例如增多的血浆脂质)或外毒素(例如二氧化硅、石棉、沥青、手术缝线)或者对抗自身组织的自身免疫反应(例如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、牛皮癣)所导致，并且其可由此引发随时间进行的不知不觉加剧的发作。因此，慢性炎症包括众多医学症状，如风湿性关节炎、再狭窄、牛皮癣、多中心硬化、手术粘连、结核病和慢性炎性肺病(例如哮喘、尘肺、慢性阻塞性肺病、肺纤维化)。亚急性炎症指介于急性和慢性炎症之间的炎症。作为主要的炎性疾病，有鼻炎和鼻窦炎，如感染性鼻炎、过敏性鼻炎、慢性鼻炎、急性鼻窦炎和慢性鼻窦炎；中耳炎，如急性化脓性中耳炎和慢性化脓性中耳炎；肺炎，如细菌性肺炎、支气管肺炎、大叶性肺炎、军团菌肺炎和病毒性肺炎；急性或慢性胃炎；肠炎，如感染性肠结肠炎、局限性回肠炎、特发性溃疡性结肠炎和伪膜性结肠炎；和关节炎，如化脓性关节炎、结核性关节炎、退化性关节炎和类风湿性关节炎。此外，还有脓毒症，其在早期伴随着极度的全身炎症反应。这种脓毒症是由宿主对抗革兰氏阴性细菌等的内毒素的过度反应所导致的。在现有技术中，为了治疗脓毒症，使用了抗生素和类固醇制剂，但其作用弱，因而宿主由于败血症所致的死亡率仍然很高。过度炎症还引起周围组织的永久性损伤，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)被认为是由过度炎症引起的组织损伤所导致的典型炎性疾病之一。ARDS是由于肺水肿而引起的急性缺氧性呼吸衰竭，其由肺泡毛细血管屏障通透性增高引起。它被认为是急性肺损伤(ALI)中最严重的情况。导致患者发生ARDS危险的临床症状是多种多样的，例如外伤、出血或败血症，而由于这些症状过度的全身炎症反应导致ARDS。即使进行治疗，如对缺氧的治疗、气管内插管、机械通气等，ARDS所致的死亡率仍达50-70％。已知循环的炎性细胞，特别是嗜中性粒细胞，在急性肺损伤例如肺水肿、炎症反应等的引发和发展中具有重要作用(Abraham等人，Am.J.Physiol.，279，L1137-L1145，2000)。几位科学家证实，嗜中性粒细胞广泛聚集在ARDS患者的肺中(Weinacker & Vaszar，Annu.Rev.Med.，52221-37，2001)。这些嗜中性粒细胞，一旦被激活，放出蛋白酶包括基质金属蛋白酶和其它引起肺损伤的介质。因此，如果抑制嗜中性粒细胞在肺中聚集，则由急性肺损伤所致的ARDS可得以治疗。多器官功能障碍综合征(MODS)是一种由脓毒症等的并发症所导致的疾病。作为MODS的实例，可包括有急性肝衰竭、急性肾衰竭、肺衰竭、胃肠出血等。为了治疗MODS，使用了抗生素和类固醇制剂，但是其作用弱。同时，嗜中性粒细胞(也称为多形核白细胞(PMN))是吞噬细胞，其在宿主防御机制中具有重要作用，并且占在体内循环的白细胞的大约60％。嗜中性粒细胞的膜具有对造血生长因子如GM-CSF(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)、G-CSF(粒细胞集落刺激因子)等的受体，参与与调理素和趋化因子的受体相关的信号转导的G蛋白，与Na+、K+、Ca2+等的离子交换相关的离子通道，酶和磷脂。而且，在嗜中性粒细胞的表面，还存在对抗IgG抗体的Fc受体如CD16和CD32以及对C3补体蛋白的受体如CR1和CR3。因此，与其结合的抗原可容易地被识别并除去。在嗜中性粒细胞的颗粒内，有与杀菌作用相关的防御素如过氧化物酶、乳铁蛋白、白细胞粘附受体和碱性磷酸酶，以及破坏感染因子或参与炎症反应进行的杀菌/通透性增加蛋白(BPI)。除此之外，嗜中性粒细胞还表达细胞粘附蛋白如CDIIa/CD18(LFA-1)、选择素等，其在嗜中性粒细胞在炎症反应中的移动中起重要作用。对于正常成人而言，嗜中性粒细胞的产生量为0.85-1.6×109细胞/kg/天。在产生和在骨髓中分化约14天之后，它们进入外周血并在其中循环大约6小时。然后它们穿透进入组织并在组织中存活数天之后死亡或丧失于粘膜。嗜中性粒细胞具有短的半衰期，约为6-10小时，并且它们通过凋亡而在巨噬细胞中被除去。嗜中性粒细胞凋亡自发地或受到外部刺激而发生。作为外部刺激的典型实例，可以提及Fas途径。Fas是一种类似于TNF受体的物质，其存在于嗜中性粒细胞的表面，并且一旦其受到Fas配体的刺激，就在细胞中经由FADD途径诱导凋亡。已知caspase在这种途径中具有重要作用。已知嗜中性粒细胞凋亡可受到多种炎症介质的延迟或抑制。某些报道提出，在ARDS中观察到的嗜中性粒细胞凋亡的延迟(抑制)是由于GM-CSF。但是，对于延迟嗜中性粒细胞的凋亡的胞内转导途径知之甚少。也就是说，在几种炎性疾病中，多种炎症介质抑制生理性和主动发生的嗜中性粒细胞凋亡，因此，过多嗜中性粒细胞聚集引起发生持续的炎症反应，导致对周围组织的损伤。作为炎症介质，已知有G-CSF，GM-CSF，IFN-γ，IL-2，IL-6等，其是内源性因子；以及LPS(脂多糖)，其来源于体外。近来，众多有关LPC(溶血磷脂酰胆碱)和SPC(鞘磷脂酰胆碱)(其具有已知为脂质递质的LPA(溶血磷脂酰酸)或SIP(鞘氨醇1-磷酸)和与其结合的胆碱)的研究正在进行之中。已知LPC和SPC具有重要作用，其功能不仅作为细胞膜生物合成的中间体(与LPA和SIP一起)，而且还作为信号转导分子(Fukushima，N.等人，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，41507-534，2001)。它们与其受体结合并通过数种信号转导作用诱导多种细胞反应如细胞增殖、分化、运动、细胞死亡等(Lynch，K.R.等人，Trends Pharmacol.Sci.，20(12)473-475，1999)。它们所结合的受体是一种被分类为G蛋白偶联受体的受体。自从OGR-1(孤儿G蛋白偶联受体1)第一次被发现作为SPC的受体(Xu，Y等人，Nat.Cell.Biol.，2(5)264-267，2000)起，进行了有关鉴定具有类似于OGR-1的结构的GPR4-和G2A受体的配体的研究。结果鉴定出GPR4识别SPC和LPC作为其配体，并且GPR4通过SPC和LPC促进细胞增殖，而O本文档来自技高网...

【技术保护点】
在细胞、组织或体内诱导嗜中性粒细胞凋亡的方法，包括以有效诱导嗜中性粒细胞凋亡的量向细胞、组织或体内施用对Ｇ２Ａ受体特异性的激动剂配体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】KR 2002-3-25 10-2002-0016029;KR 2002-8-22 10-2002-1.在细胞、组织或体内诱导嗜中性粒细胞凋亡的方法，包括以有效诱导嗜中性粒细胞凋亡的量向细胞、组织或体内施用对G2A受体特异性的激动剂配体。2.权利要求1的方法，特征在于所述配体选自a)下式I所表示的LPC(溶血磷脂酰胆碱) 其中R1是C4-30烷基或具有一个或多个双键的C4-30链烯基；b)下式II所表示的SPC(鞘磷脂酰胆碱) 和c)其衍生物。3.权利要求2的方法，特征在于所述LPC选自1-硬脂酰基溶血磷脂酰胆碱(L-α-溶血磷脂酰胆碱硬脂酰基；溶血卵磷脂硬脂酰基)、1-油酰基溶血磷脂酰胆碱(L-α-溶血磷脂酰胆碱油酰基；溶血卵磷脂油酰基)、1-肉豆蔻酰基溶血磷脂酰胆碱(L-α-溶血磷脂酰胆碱肉豆蔻酰基)和1-棕榈酰基溶血磷脂酰胆碱(L-α-溶血磷脂酰胆碱棕榈酰基；溶血卵磷脂棕榈酰基；DL-α-溶血磷脂酰胆碱棕榈酰基)。4.权利要求2的方法，特征在于所述衍生物是下式III所表示的LPC的醚衍生物 其中R2是C4-30烷基或具有一个或多个双键的C4-30链烯基。5.权利要求4的方法，特征在于所述LPC的醚衍生物选自L-α-溶血磷脂酰胆碱-γ-O-链烷-1-烯基(溶血磷脂酰胆碱)、L-α-溶血磷脂酰胆碱-γ-O-烷基(溶血-血小板活化因子)、DL-a-溶血磷脂酰胆碱-γ-O-十六烷基(rac-溶血-血小板活化因子)和L-α-溶血磷脂酰胆碱-γ-O-十六烷基(溶血-血小板活化因子；溶血-PAF-C16)。6.在细胞、组织或体内抑制IL-8释放的方法，包括以有效抑制IL-8释放的量向细胞、组织或体内施用对G2A受体特异性的激动剂配体。7.权利要求6的方法，特征在于所述配体选自a)下式I所表示的LPC(溶血磷脂酰胆碱) 其中R1是C4-30烷基或具有一个或多个双键的C4-30链烯基；b)下式II所表示的SPC(鞘磷脂酰胆碱) 和c)其衍生物。8.权利要求7的方法，特征在于所述LPC选自1-硬脂酰基溶血磷脂酰胆碱(L-α-溶血磷脂酰胆碱硬脂酰基；溶血卵磷脂硬脂酰基)、1-油酰基溶血磷脂酰胆碱(L-α-溶血磷脂酰胆碱油酰基；溶血卵磷脂油酰基)、1-肉豆蔻酰基溶血磷脂酰胆碱(L-α-溶血磷脂酰胆碱肉豆蔻酰基)和1-棕榈酰基溶血磷脂酰胆碱(L-α-溶血磷脂酰胆碱棕榈酰基；溶血卵磷脂棕榈酰基；DL-α-溶血磷脂酰胆碱棕榈酰基)。9.权利要求7的方法，特征在于所述衍生物是下式III所表示的LPC的醚衍生物 其中R2是C4-30烷基或具有一个或多个双键的C4-30链烯基。10.权利要求9的方法，特征在于所述LPC的醚衍生物选自L-α-溶血磷脂酰胆碱-γ-O-链烷-1-烯基(溶血磷脂酰胆碱)、L-α-溶血磷脂酰胆碱-γ-O-烷基(溶血-血小板活化因子)、DL-α-溶血磷脂酰胆碱-γ-O-十六烷基(rac-溶血-血小板活化因子)和L-α-溶血磷脂酰胆碱-γ-O-十六烷基(溶血-血小板活化因子；溶血-PAF-C16)。11.治疗或预防受试者中与抑制嗜中性粒细胞凋亡或过量释放IL-8相关的疾病或病症的方法，包括向该受试者施用对G2A受体特异性的激动剂配体。12.权利要求11的方法，特征在于所述配体选自a)下式I所表示的LPC(溶血磷脂酰胆碱) 其中R1是C4-30烷基或...

【专利技术属性】
技术研发人员：金永姬，宋东根，徐洪源，许星五，
申请(专利权)人：碧欧塞根公司，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]