【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了用于蛋白水解降解造血祖细胞激酶(hematopoietic progenitorkinase)(hpk1)的新的双功能化合物和用于治疗由hpk1调节的疾病的方法。相关技术的描述免疫肿瘤学利用针对免疫检查点受体ctla4、pd-1和pd-l1的抑制剂抗体。这些检查点途径的靶向破坏使免疫细胞从关键调节途径中释放出来，从而增强针对癌细胞的免疫应答。目前利用这些抗体的疗法的突出之处在于对许多不同癌症的显著且持久的反应，还在于低的总反应率(<25％)。这些反应率的改善可得益于检查点阻断与其它免疫激活剂或基于细胞的疗法的组合。造血祖细胞激酶1是来自激酶的生发中心家族的ste20 ser/thr激酶，其调节包括t细胞、b细胞和树突状细胞在内的多种免疫群体的功能(hu et al.,gens dev,1996；alzabin et al.,j immunol 2009)。在t细胞中，hpk1充当t细胞受体(tcr)信号传导的负调节子(liou et al.,immunity 2000；sauer et al.,jbc 2001)，通过磷酸化丝氨酸376上的slp76，诱导slp76与14-3-3蛋白的缔合，并导致信号传导复合物的解离(di bartolo etal.,jem 2007)。进一步支持了hpk1作为tcr信号传导的负调节子的作用，小鼠hpk1缺陷型t细胞或hpk1激酶不活跃突变型t细胞与它们的野生型对应物相比，在tcr活化时具有增强的erk 1/2活化和效应细胞因子分泌(shui et al.,nat immunol 2007；her...
【技术保护点】
1.具有以下结构(I)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中Z为NH，X1为CH，R6为H，以及所述化合物具有通式(Ia)的结构：
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有通式(Ib)的结构：
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R3和R13一起形成＝O。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中X为哌啶基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中n为0并且p为0。
8.具有通式(II)结构的化合物：
9.如权利要求8所述的化合物，其中Z为NH，X1为CH，R6为H，以及所述化合物具有通式(IIa)的结构：
10.如权利要求8或权利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有通式(IIb)的结构：
11.如权利要求8-10中任一项所述的化合物，
12.如权利要求8-11中任一项所述的化合物，其中R3和R13一起形成＝O；以及R1和R2与和它们所连接的碳一起形成具
13.药物组合物，其包含权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂或载体。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其还包含一种或多种另外的治疗剂或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的个体中治疗与增加的造血祖细胞激酶1(HPK1)活性有关的疾病或病症的药物中的用途。
16.权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的个体中增加T细胞活化的药物中的用途。
17.权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的个体中治疗癌症的药物中的用途。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈鳞状细胞癌、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌、间皮瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、移行细胞癌和尿路上皮癌。
19.权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的个体中抑制癌细胞生长或增殖的药物中的用途。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述化合物与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂或其药学上可接受的盐组合。
21.如权利要求20所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自：诱导性T细胞共刺激分子(ICOS)激动剂、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)封闭抗体、PD1和/或PD-L1抑制剂、分化簇47(CD47)抑制剂、OX40激动剂、GITR激动剂、CD27激动剂、CD28激动剂、CD40激动剂、CD137激动剂、Toll样受体8(TLR8)激动剂、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(TIM-3)抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)抑制剂、CEACAM1抑制剂、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)抑制剂、T细胞活化的含有V结构域免疫球蛋白(Ig)抑制因子(VISTA)抑制剂、抗杀伤IgG样受体(KIR)抑制剂、STING激动剂、C-X-C趋化因子受体4型(CXCR-4)抑制剂、B7-H3抑制剂、CD73抑制剂、抑制性RNA、IL2/15/17融合蛋白、MKNK1/2抑制剂、JAK抑制剂和PI3K抑制剂，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。
22.如权利要求20所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自：利妥昔单抗，多柔比星，吉西他滨，纳武单抗，派姆单抗、匹地利珠单抗、PDR001、TSR-001、阿替利珠单抗，德瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、匹地利珠单抗、TSR-042、BMS-986016、鲁索利替尼、N-(氰基甲基)-4-[2-(4-吗啉代苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺、XL147、BKM120、GDC-0941、BAY80-6946、PX-866、CH5132799、XL756、BEZ235和GDC-0980、渥曼青霉素、LY294002、TGR-1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI-145、IPI-443、GSK2636771、BAY 10824391、布帕尼西、BYL719、RG7604、MLN1117、WX-03...
【技术特征摘要】
1.具有以下结构(i)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中z为nh，x1为ch，r6为h，以及所述化合物具有通式(ia)的结构：
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有通式(ib)的结构：
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中r3和r13一起形成＝o。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中x为哌啶基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中n为0并且p为0。
8.具有通式(ii)结构的化合物：
9.如权利要求8所述的化合物，其中z为nh，x1为ch，r6为h，以及所述化合物具有通式(iia)的结构：
10.如权利要求8或权利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有通式(iib)的结构：
11.如权利要求8-10中任一项所述的化合物，
12.如权利要求8-11中任一项所述的化合物，其中r3和r13一起形成＝o；以及r1和r2与和它们所连接的碳一起形成具有1个或2个独立地选自n、o和s的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基被一个r11任选地取代。
13.药物组合物，其包含权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂或载体。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其还包含一种或多种另外的治疗剂或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的个体中治疗与增加的造血祖细胞激酶1(hpk1)活性有关的疾病或病症的药物中的用途。
16.权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的个体中增加t细胞活化的药物中的用途。
17.权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的个体中治疗癌症的药物中的用途。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈鳞状细胞癌、霍奇金淋巴瘤、merkel细胞癌、间皮瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、移行细胞癌和尿路上皮癌。
19.权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的个体中抑制癌细胞生长或增殖的药物中的用途。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述化合物与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂或其药学上可接受的盐组合。
21.如权利要求20所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自：诱导性t细胞共刺激分子(icos)激动剂、细胞毒性t淋巴细胞抗原4(ctla-4)封闭抗体、pd1和/或pd-l1抑制剂、分化簇47(cd47)抑制剂、ox40激动剂、gitr激动剂、cd27激动剂、cd28激动剂、cd40激动剂、cd137激动剂、toll样受体8(tlr8)激动剂、t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(tim-3)抑制剂、淋巴细胞活化基因3(lag-3)抑制剂、ceacam1抑制剂、具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体(tigit)抑制剂、t细胞活化的含有v结构域免疫球蛋白(ig)抑制因子(vista)抑制剂、抗杀伤igg样受体(kir)抑制剂、sting激动剂、c-x-c趋化因子受体4型(cxcr-4)抑制剂、b7-h3抑制剂、cd73抑制剂、抑制性rna、il2/15/17融合蛋白、mknk1/2抑制剂、jak抑制剂和pi3k抑制剂，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。
22.如权利要求20所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自：利妥昔单抗，多柔比星，吉西他滨，纳武单抗，派姆单抗、匹地利珠单抗、pdr001、tsr-001、阿替利珠单抗，德瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、匹地利珠单抗、tsr-042、bms-986016、鲁索利替尼、n-(氰基甲基)-4-[2-(4-吗啉代苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺、xl147、bkm120、gdc-0941、bay80-6946、px-866、ch5132799、xl756、bez235和gdc-0980、渥曼青霉素、ly294002、tgr-1202、amg-319、gsk2269557、x-339、x-414、rp5090、kar4141、xl499、oxy111a、ipi-145、ipi-443、gsk2636771、bay 10824391、布帕尼西、byl719、rg7604、mln1117、wx-037、aezs-129、pa799、zstk474、as252424、tgx221、tg100115、ic87114、ipi-549、incb050465、(s)-2-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3h)-酮，(s)-2-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3h)-酮，(s)-2-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-4(3h)-酮，(s)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈和伊匹单抗，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。
23.如权利要求20所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自艾代拉里斯，替拉鲁替尼，莫洛替尼和entospletinib，或前述任一者的药学上可接受的盐，或它们的任意组合。
24.权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的个体中治疗或预防乙型肝炎病毒(hbv)感染的药物中的用途。
25.如权利要求24所述的用途，其中所述化合物与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂或其药学上可接受的盐组合。
26.如权利要求25所述的用途，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自hbv联合药物、hbv疫苗、hbv dna聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体(tlr)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(hbsag)抑制剂、细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环...
【专利技术属性】
技术研发人员：亨特·P·舒纳托纳，盖伦·保罗·希恩南斯，斯科特·A·米切尔，约翰·布尔，
申请(专利权)人：新锐思生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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