【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了用于以蛋白水解方式降解白介素-1受体相关激酶4(irak4)的新型双官能化合物和用于治疗由irak4调节的疾病的方法。相关技术描述白介素-1受体相关激酶-4(irak4)是在免疫细胞中介导toll样受体(tlr)和白介素-1受体(il1r)信号传导，从而导致促炎细胞因子的产生中起关键作用的丝氨酸/苏氨酸激酶。irak4作为骨髓分化小体(myddosome)(一种大的多蛋白复合体)的一部分起作用，该复合体在配体结合至tlr和il1r受体时在质膜处组装。骨髓分化小体组装的第一步是募集支架蛋白myd88，随后irak4通过同型死亡结构域(dd)相互作用结合至myd88。然后irak4经历自动激活，随后使下游激酶irak1和irak2磷酸化。irak4被认为是骨髓分化小体信号传导的“主要调节因子”，因为它是该复合体中最上游的激酶。irak4激酶功能的重要性已经在irak-4激酶死亡小鼠中得到证明，这些小鼠由于它们不能产生促炎细胞因子而对tlr诱导的感染性休克具有抗性。据报道，irak4也具有激酶非依赖性支架功能。例如，来自irak4激酶死亡小鼠的巨噬细胞仍然能够通过il1、tlr2、tlr4和tlr7刺激激活nf-κb信号传导。类似的支架功能已经在人成纤维细胞中显示，其中激酶死亡的irak4能够将il-1诱导的nf-κb信号传导恢复到与wt irak4相当的水平。因此，irak4可以靶向降解，从而在治疗自身免疫性疾病、炎性疾病和肿瘤疾病中提供治疗机会。irak4的特异性降解可以通过使用异双功能小分子将irak4募集到泛素连接酶并因此促进irak
技术介绍
技术实现思路
1、本公开提供了由式(i)表示的双官能化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐、同位素形式、分离的立体异构体或立体异构体的混合物，其中：
4、r1是任选地被1-3个ra取代的c1-10烷基；任选地被1-3个ra取代的c3-10环烷基；或任选地被1-3个ra取代的4-12元杂环基；或任选地被1-3个ra取代的5-12元杂芳基；
5、l是-l1-l2-l3-l4-，每个l1、l2、l3和l4独立地是：
6、a)任选地被1-3个rb取代的c3-12环烷基；
7、b)任选地被1-3个rb取代的c6-12芳基；
8、c)任选地被1-3个rb取代的4-12元杂环基；
9、d)任选地被1-3个rb取代的5-12元杂芳基；
10、e)直接键；
11、f)任选地被1-3个rd取代的c1-12亚烷基链；
12、g)任选地被1-3个rd取代的c2-12亚烯基链；
13、h)任选地被1至3个rd取代的c2-12亚炔基链；
14、i)1-6个乙二醇单元；
15、j)1-6个丙二醇单元；或者
16、k)-c(o)-、-c(o)o-、-o-、-n(rc)-、-s-、-c(s)-、-c(s)-o-、-s(o)2-、-s(o)＝n-、-s(o)2nh-、-c(o)-n(rc)-、-c＝n-、-o-c(o)-n(rc)-或-o-c(o)-o-；
17、每个ra独立地是卤代基、-cn、任选地被1至3个rd取代的c1-3烷基、任选地被1至3个rd取代的c3-6环烷基、或-orc；
18、每个rb独立地是氧代基、亚氨基、磺基肟基、卤代基、硝基、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-15环烷基、c1-8卤代烷基、c6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-o-rc、-c(o)-rc、-c(o)o-rc、-c(o)-n(rc)(rc)、-n(rc)(rc)、-n(rc)c(o)-rc、-n(rc)c(o)o-rc、-n(rc)c(o)n(rc)(rc)、-n(rc)s(o)2(rc)、-nrcs(o)2n(rc)(rc)、-n(rc)s(o)2o(rc)、-oc(o)rc、-oc(o)-n(rc)(rc)、-si(rc)3、-s-rc、-s(o)rc、-s(o)(nh)rc、-s(o)2rc或-s(o)2n(rc)(rc)，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-15环烷基、c1-8卤代烷基、c6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一者能够任选地被1至3个rd取代；
19、每个rc独立地是氢或c1-6烷基；
20、每个rd独立地是卤代基、氧代基、-cn、-oh、任选地被1至3个氟取代的c1-6烷基，或c3-8环烷基，或任选地被1至3个氟取代的-o-c1-6烷基；
21、w是-c(rg)-或-n-；
22、b环是c6-12芳基、5-12元杂芳基或4-12元杂环基，它们各自任选地被1至3个rj取代；
23、每个rj独立地是氢、氧代基、亚氨基、磺基肟基、卤代基、硝基、-cn、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-15环烷基、c1-8卤代烷基、c6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-o-rg、-c(o)-rg、-c(o)o-rg、-c(o)-n(rg)(rg)、-n(rg)(rg)、-n(rg)c(o)-rg、-n(rg)c(o)o-rg、-n(rg)c(o)n(rg)(rg)、-n(rg)s(o)2(rg)、-nrgs(o)2n(rg)(rg)、-n(rg)s(o)2o(rg)、-oc(o)rg、-oc(o)-n(rg)(rg)、-si(rg)3、-s-rg、-s(o)rg、-s(o)(nh)rg、-s(o)2rg或-s(o)2n(rg)(rg)，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-15环烷基、c1-8卤代烷基、c6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一者能够任选地被1至3个rk取代；
24、rg是氢或c1-6烷基；并且
25、每个rk独立地是卤代基、氧代基、-cn、-oh、任选地被1至3个氟取代的c1-6烷基，或c3-8环烷基，或任选地被1至3个氟取代的-o-c1-6烷基。
26、本文还提供了由式(i)表示的双官能化合物：
27、
28、或其药学上可接受的盐、同位素形式、分离的立体异构体或立体异构体的混合物，其中：
29、r1是任选地被1-3个ra取代的c1-10烷基；任选地被1-3个ra取本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中，
4.根据权利要求1、权利要求2或权利要求3所述的化合物，其中W是-CH-。
5.根据权利要求1、权利要求2或权利要求3所述的化合物，其中W是-N-。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物，其中L1是
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，
9.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物，其中L具有以下结构中的一者：
10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中L具有以下结构中的一者：
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是：
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是：
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、环丁基、环己基、环丙基、异噁唑基或C1-4烷基，它们各自任选地被一至三
14.根据权利要求11所述的化合物，其中R1是四氢呋喃基、环己基或C1-3烷基，它们各自任选地被一个或多个选自由F、C1-3烷基、-OH、-OCH3或-CN组成的组的取代基取代。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的化合物，其中所述部分具有以下结构中的一者：
16.一种化合物，所述化合物具有根据实施例1至147中任一项所述的结构。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至16中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或根据权利要求17所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述癌症是淋巴瘤、白血病、急性骨髓性白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)。
20.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或根据权利要求17所述的药物组合物，其用于治疗代谢紊乱。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中所述代谢紊乱是糖尿病(I型糖尿病和II型糖尿病)、代谢综合征、血脂异常、肥胖症、葡萄糖耐受不良、高血压、血清胆固醇升高和甘油三酯升高。
22.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或根据权利要求17所述的药物组合物，其用于治疗炎性病症。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述炎性病症包括类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、坏死性小肠结肠炎、痛风、莱姆病、关节炎、牛皮癣、盆腔炎、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、与包括艰难梭菌的胃肠道感染相关的炎症、病毒性心肌炎、急性和慢性组织损伤、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎和肾病，包括慢性肾病和糖尿病性肾病。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物：
2.根据权利要求1所述的式(i)的化合物：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中，
4.根据权利要求1、权利要求2或权利要求3所述的化合物，其中w是-ch-。
5.根据权利要求1、权利要求2或权利要求3所述的化合物，其中w是-n-。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物，其中l1是
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，
9.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物，其中l具有以下结构中的一者：
10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中l具有以下结构中的一者：
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r1是：
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r1是：
13.根据权利要求12所述的化合物，其中r1是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢-2h-吡喃基、环丁基、环己基、环丙基、异噁唑基或c1-4烷基，它们各自任选地被一至三个独立地选自由f、c1-3烷基、-oh、-och3或-cn组成的组的取代基取代。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中r1是四氢呋喃基、环己基或c1-3烷基，它们各自任选地被一个或多个选自由f、c1-3烷基、-oh、-och3或-cn组成的组的取代基取代。
15.根据权利要求11至14中任...
【专利技术属性】
技术研发人员：W·帕尔默，J·吴，J·李，K·奥兹博亚，T·凯恩，
申请(专利权)人：新锐思生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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