以FGL2为靶点的抗肿瘤小分子化合物及应用制造技术

技术编号：43333300 阅读：38 留言：0更新日期：2024-11-15 20:30

本发明专利技术涉及生物医学技术领域，公开了以FGL2为靶点的抗肿瘤小分子化合物，包括小分子化合物C16H17N3O2和C14H16N2O2S2中的任一种；还公开了其应用。本发明专利技术发现了能与FGL2特异结合的小分子化合物C<subgt;16</subgt;H<subgt;17</subgt;N<subgt;3</subgt;O<subgt;2</subgt;和C<subgt;14</subgt;H<subgt;16</subgt;N<subgt;2</subgt;O<subgt;2</subgt;S<subgt;2</subgt;，上述两个小分子化合物能插入FGL2蛋白C‑端233个氨基酸组成的纤维蛋白原相关结构域的口袋中并紧密结合；上述两个小分子化合物通过干扰FGL2与其受体FcγRIIB结合，从而促进抗‑CD3抗体+抗‑CD28抗体诱导T细胞的增殖和分化等活性，从而促进T细胞的功能并干扰髓系来源的免疫抑制细胞(MDSCs)的激活，进而诱导肿瘤清除，可应用于高表达FGL2的肿瘤疾病中，例如肝癌、重症肝炎等相关疾病。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医学，涉及以fgl2为靶点的抗肿瘤小分子化合物及应用。

技术介绍

1、纤维介素蛋白(fibrinogen-like protein 2,fgl2)属纤维蛋白原相关蛋白超家族，又称fgl2凝血酶原酶。在缺乏凝血因子fvii或fx情况下，fgl2可直接将凝血酶原(prothrombin)裂解为凝血酶(thrombin)进而促血栓形成。fgl2蛋白存在两种形式，跨膜fgl2(mfgl2)仅表达于巨噬细胞、内皮细胞及肠细胞胚胎滋养层细胞。但在病毒感染或细胞因子诱导下，内皮细胞、t细胞尤其是cd4+cd25+调节性t细胞(treg)及巨噬细胞可高表达分泌型fgl2(sfgl2)。结构上，fgl2蛋白c-端有233个氨基酸组成的纤维蛋白原相关结构域(fibrinogen-related domain，fred)，是fgl2与fcγriib受体的识别区域；同时也是fgl2与钙和底物结合的部位；而其n-端主要是由一些线性排列的疏水性氨基酸组成并包含有跨膜区和能促进凝血活性的丝氨酸ser89，可快速启动凝血过程。现已经证实mfgl2具促凝血活性而sfgl2主要介导t细胞损伤，甚至促进cd8+t细胞凋亡。hbv、hcv及鼠肝炎病毒-3(mhv-3)可刺激感染的肝细胞或巨噬细胞上调表达mfgl2造成肝内血栓进而导致组织坏死；在急性移植排斥反应中，mfgl2诱导移植器官内的凝血事件，因此靶向mfgl2是干预移植物排斥反应的有效策略之一。另外，研究发现sfgl2与fcγriib受体结合后可抑制树突状细胞成熟(下调cd80及mhc-ii表

2、专利技术人的一些实验结果表明sfgl2结合到其配体fcγriib后抑制中性粒细胞浸润、促进其凋亡和被巨噬细胞清除，促进小鼠腹膜炎消退，这些结果都表明fgl2在病毒诱导的重症肝炎中有关键促进作用，为炎疾病治疗提供了新的靶点。研究发现在肿瘤组织中包括黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、肝癌、大肠癌、乳腺癌及前列腺癌等组织有大量的fgl2表达。fgl2在人恶性肿瘤组织中高表达主要分布于肿瘤实质细胞、间质浸润细胞、肿瘤血管内皮细胞及细胞外基质(emc)且这种高表达与纤维蛋白沉积有解剖位置关系。同时也发现其配体fcγriib主要在髓系来源的免疫抑制细胞(mdscs)及t细胞上高表达fgl2敲除小鼠皮下肿瘤生长受到抑制，肿瘤组织浸润的m1型巨噬细胞和dc增加，而mdscs浸润下降。进一步研究发现fgl2 ko组肿瘤组织粒系mdscs亚群的浸润显著减少。此外fgl2 ko的hpcs向粒系/巨噬系前体细胞(gmps)分化的能力减弱。特别的，研究发现fgl2中和抗体可显著减少肿瘤内mdscs水平、增加cd8+t细胞的数量，抑制肿瘤的生长。同时，使用fgl2中和抗体和pd-1中和抗体则能进一步降低肿瘤内mdscs的含量并激活抗肿瘤免疫，结果表明fgl2在肿瘤免疫逃逸中起关键作用。

3、对肝脏的研究，发现重度慢性乙型肝炎患者肝组织内hfgl2的水平比轻度、中度慢性乙型肝炎患者高，提示hfgl2可能在慢性乙型肝炎中发挥着加重肝损伤的作用。此外，在重型肝炎患者肝组织内发现hfgl2的表达水平与血清胆红素呈正相关。另外，在重型乙型肝炎肝组织内hfgl2高表达细胞邻近组织发现有纤维蛋白的沉积和微血栓的形成。特别的，研究还发现在肝癌组织内hfgl2呈高表达，其水平比慢性乙型肝炎轻度、中度组高。提示hfgl2可能参与肝癌及hbv感染导致的重症肝炎的发生、发展及肝炎的活动。因此以fgl2为靶点筛选干扰其功能的小分子化合物将为临床治疗提供新的手段。

技术实现思路

1、有鉴于此，本专利技术的目的在于以fgl2为靶点，筛选能与之特异结合的小分子化合物，该小分子化合物可干扰fgl2-fcγriib抑制信号通路，从而促进t细胞的功能并干扰髓系来源的免疫抑制细胞(mdscs)的激活，进而诱导肿瘤清除。

2、为达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：

3、以fgl2为靶点的抗肿瘤小分子化合物，所述小分子化合物为c16h17n3o2和c14h16n2o2s2中的任一种。

4、进一步的，所述肿瘤为肝脏肿瘤。

5、进一步的，所述小分子化合物的使用浓度为1μm。

6、进一步的，所述小分子化合物通过插入fgl2蛋白的c-端233个氨基酸组成的纤维蛋白原相关结构域的口袋中而与fgl2蛋白紧密结合。

7、为达到上述目的，本专利技术还提供小分子化合物在制备治疗高表达fgl2的肿瘤疾病的药物中的应用。

8、进一步的，所述药物通过与fgl2结合而干扰fgl2与其受体fcγriib结合，从而促进t细胞增殖及分化。

9、进一步的，所述药物通过与fgl2结合而干扰fgl2与其受体fcγriib结合，从而干扰髓系来源的免疫抑制细胞激活，从而诱导肿瘤清除。

10、进一步的，所述药物还可用于治疗重症肝炎。

11、本专利技术的有益效果在于：本专利技术发现了能与fgl2特异结合的小分子化合物c16h17n3o2和c14h16n2o2s2，上述两个小分子化合物能插入fgl2蛋白c-端233个氨基酸组成的纤维蛋白原相关结构域的口袋中并紧密结合；上述两个小分子化合物通过干扰fgl2与其受体fcγriib结合，从而促进抗-cd3抗体+抗-cd28抗体诱导t细胞的增殖和分化等活性，从而促进t细胞的功能并干扰髓系来源的免疫抑制细胞(mdscs)的激活，进而诱导肿瘤清除，可应用于高表达fgl2的肿瘤疾病中，例如肝癌、重症肝炎等相关疾病。

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【技术保护点】

1.以FGL2为靶点的抗肿瘤小分子化合物，其特征在于，所述小分子化合物为C16H17N3O2和C14H16N2O2S2中的任一种。

2.根据权利要求1所述的以FGL2为靶点的抗肿瘤小分子化合物，其特征在于，所述肿瘤为肝脏肿瘤。

3.根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的以FGL2为靶点的抗肿瘤小分子化合物，其特征在于，所述小分子化合物的使用浓度为1μM。

4.根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的以FGL2为靶点的抗肿瘤小分子化合物，其特征在于，所述小分子化合物通过插入FGL2蛋白的C-端233个氨基酸组成的纤维蛋白原相关结构域的口袋中而与FGL2蛋白紧密结合。

5.权利要求1至权利要求4中任一项所述的小分子化合物在制备治疗高表达FGL2的肿瘤疾病的药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物通过与FGL2结合而干扰FGL2与其受体FcγRIIB结合，从而促进T细胞增殖及分化。

7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物通过与FGL2结合而干扰FGL2与其受体FcγRIIB结

8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物还可用于治疗重症肝炎。

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【技术特征摘要】

1.以fgl2为靶点的抗肿瘤小分子化合物，其特征在于，所述小分子化合物为c16h17n3o2和c14h16n2o2s2中的任一种。

2.根据权利要求1所述的以fgl2为靶点的抗肿瘤小分子化合物，其特征在于，所述肿瘤为肝脏肿瘤。

3.根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的以fgl2为靶点的抗肿瘤小分子化合物，其特征在于，所述小分子化合物的使用浓度为1μm。

4.根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的以fgl2为靶点的抗肿瘤小分子化合物，其特征在于，所述小分子化合物通过插入fgl2蛋白的c-端233个氨基酸组成的纤维蛋白原相关结...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈永文，潘悦，孙玉亭，孟令鑫，费蕾，
申请(专利权)人：中国人民解放军陆军军医大学，
类型：发明
国别省市：

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