包含CETP抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的剂型制造技术

单元剂型，包含：　　　　（ａ）胆固醇基酯转移蛋白抑制剂组合物，所述胆固醇基酯转移蛋白抑制剂组合物包含胆固醇基酯转移蛋白抑制剂与酸性浓度－增强性聚合物的固体无定形分散体；和　　　　（ｂ）ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂组合物，包含ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂；　　　　其中所述固体无定形分散体和所述ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂在所述剂型中是基本上彼此分开的。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种剂型，包含(1)固体无定形分散体，包含胆固醇基酯转移蛋白(CETP)抑制剂和酸性浓度-增强性聚合物；和(2)酸敏感性HMG-CoA还原酶抑制剂。
技术介绍
众所周知，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)是一种重要的催化细胞内胆固醇合成的酶，将引起血液胆固醇水平下降，尤其是胆固醇的低密度脂蛋白形式。因此，HMG-CoA还原酶抑制剂被视为可潜在用作降血胆固醇剂或降血脂剂。CETP抑制剂是另一类能够调控血液胆固醇水平的化合物，例如升高高密度脂蛋白(HDL)胆固醇，降低LDL胆固醇。CETP抑制剂具有极低的水溶解度。因此，CETP抑制剂必须经过配制，以便能够提供良好的生物利用度。一种增加CETP抑制剂生物利用度的方法是形成药物与浓度-增强性聚合物的固体无定形分散体。例如参见WO 02/11710 A2。就很多CETP抑制剂而言，酸性浓度-增强性聚合物提供最高的增强水平。众所周知，CETP抑制剂与HMG-CoA还原酶抑制剂的联合疗法可以用于治疗高LDL胆固醇和低HDL胆固醇水平。例如，WO 02/13797 A2涉及胆固醇基酯转移蛋白抑制剂与托伐他汀的药物组合。该申请公开了这些化合物一般可以单独或者与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂一起给药。这些化合物可以独立或者一起以任何常规的口服、肠胃外或透皮剂型给药。就口服给药而言，组合物可以采取溶液、悬液、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂等形式。DeNinno等的美国专利No.6,310,075 B1涉及CETP抑制剂、含有这类抑制剂的药物组合物和这类抑制剂的用途。DeNinno等公开了药物组合的组合物，包含CETP抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂。DeNinno公开了专利技术的化合物可以以药物组合物的形式给药，其中包含至少一种化合物以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。就口服给药而言，药物组合物可以采取溶液、悬液、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂等形式。类似地，DeNinno等的美国专利No.6,197,786 B1公开了药物组合，其中包含CETP抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂。WO 00/38722公开了CETP抑制剂与HMG-CoA还原酶抑制剂的组合，它们用于心血管适应症。药物组合物包括适合于口服、直肠、局部、口腔和肠胃外给药的那些。该申请公开了供口服给药的固体剂型，包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂、凝胶帽和颗粒剂。Schmeck等的美国专利No.5,932,587公开了另一类CETP抑制剂。Schmeck等公开了CETP抑制剂可以与某些HMG-CoA还原酶抑制剂组合使用，例如他汀类，包括托伐他汀。不过，尽管需要将CETP抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂组合成单一的剂型，将CETP抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂组合成单一剂型面临大量潜在的问题。一些HMG-CoA还原酶抑制剂化合物是不稳定的，它们对热、湿度、低pH环境和光是敏感的。一些HMG-CoA还原酶抑制剂、例如托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、罗伐他汀和西伐他汀是羟基酸的形式，将在酸性环境中降解为内酯。其他HMG-CoA还原酶抑制剂、例如洛伐他汀和辛伐他汀含有容易在酸性环境中降解的取代基。当以片剂、粉剂、颗粒剂形式包装或者包装在胶囊内时，HMG-CoA还原酶抑制剂可能因与剂型其他组分的分子实体接触而进一步失去稳定性。由于药物剂型组分、例如粘合剂、稀释剂、抗粘连剂、表面活性剂等可能不利地作用于活性成分化合物，有效的药物剂型需要采用稳定化措施。例如，美国专利No.6,126,971公开了加入稳定剂，例如碳酸钙，使HMG-CoA还原酶抑制剂托伐他汀钙稳定。尽管如此，使HMG-CoA还原酶抑制剂稳定的措施也必须允许CETP抑制剂的溶解。因此，所需要的是这样一种含有CETP抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的剂型，它使HMG-CoA还原酶抑制剂稳定，并且为CETP抑制剂提供良好的生物利用度。
技术实现思路
本专利技术克服现有技术的缺陷，提供一种单元剂型，包含(1)固体无定形分散体，包含CETP抑制剂和酸性浓度-增强性聚合物，和(2)HMG-CoA还原酶抑制剂。固体无定形分散体和HMG-CoA还原酶抑制剂是这样组合在该剂型中的，使固体无定形分散体与HMG-CoA还原酶抑制剂在该剂型中是基本上彼此分开的。“单元剂型”表示单一的剂型，含有CETP抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂，以便在单元剂型对使用环境给药后，CETP抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂都被递送至使用环境。术语“单元剂型(unitary dosageform)”包括单一的药片、锭剂(caplet)、药丸、胶囊、药粉，和包含一个或多个药片、锭剂、药丸、胶囊、药囊、药粉的药剂盒，或者打算一起服用的溶液。“基本上彼此分开”意味着足量HMG-CoA还原酶抑制剂在物理上是与固体无定形分散体分离的，以便酸性浓度-增强性聚合物不会导致HMG-CoA还原酶抑制剂有不可接受水平的化学降解。HMG-CoA还原酶抑制剂因而具有提高了的化学稳定性，相对于所掺合的(1)与(2)的混合物而言(1)本质上由单独的CETP抑制剂与酸性浓度-增强性聚合物的固体无定形分散体组成的粒子，和(2)本质上由单独的HMG-CoA还原酶抑制剂组成的粒子。这种提高了的HMG-CoA还原酶抑制剂的化学稳定性相信主要涉及减少了HMG-CoA还原酶抑制剂分子与CETP抑制剂/酸性浓度-增强性聚合物的固体无定形分散体接触的比例。正如下面所描述的，配制单元剂型存在很多途径，其中固体无定形分散体和HMG-CoA还原酶抑制剂是基本上彼此分开的；也就是说，单元剂型限制了HMG-CoA还原酶抑制剂分子与CETP抑制剂和酸性浓度-增强性聚合物的固体无定形分散体接触的比例。就一些手段而言，分开是宏观性的；也就是说，HMG-CoA还原酶抑制剂和固体无定形分散体例如可以处于剂型分开的层中，以便只有那些存在于两层界面处的HMG-CoA还原酶抑制剂分子才可以与固体无定形分散体接触。通过提供分开两种组合物的第三层，可以使得在HMG-CoA还原酶抑制剂与固体无定形分散体之间进一步分离。或者，单元剂型可以是药剂盒的形式，其中HMG-CoA还原酶抑制剂和固体无定形分散体处于剂型中分开的隔室内。就其他手段而言，分开是微观性的；也就是说，分开可能仅是由于一个或多个中间分子。例如，单元剂型可以包含固体无定形分散体和大量包含HMG-CoA还原酶抑制剂的较大粒子或颗粒。位于粒子或颗粒内部的HMG-CoA还原酶抑制剂分子与固体无定形分散体是被粒子或颗粒表面上的分子所分开的。或者，固体无定形分散体可以是较大粒子或颗粒的形式，粒子或颗粒内部固体无定形分散体中酸性浓度-增强性聚合物分子与HMG-CoA还原酶抑制剂是被粒子或颗粒表面上的分子所分开的。或者，HMG-CoA还原酶抑制剂的粒子或颗粒、固体无定形分散体的粒子或颗粒或此二者可以包有保护性包衣，从而分开HMG-CoA还原酶抑制剂和固体无定形分散体。在任何情况下，HMG-CoA还原酶抑制剂和固体无定形分散体是基本上彼此分开的，以便酸性浓度-增强性聚合物不会导致HMG-CoA还原酶抑制剂有不可接受水平的化学降解。对“使用环境”的称谓可以表示体内液体，例如，动物、例如哺乳动物、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：D·T·弗里森，D·A·洛伦茨，D·K·莱昂，B·C·汉考克，T·J·麦克德莫特，R·M·尚克，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：