【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物，具体的，涉及福坦替尼杂质及其制备方法。
技术介绍
1、福坦替尼（fostamatinib）是全球首创且唯一获批上市的口服脾酪氨酸激酶（syk）抑制剂。主要通过抑制体内脾酪氨酸激酶，阻断巨噬细胞表面fc激活受体和b细胞受体的信号传导，减少免疫系统对抗体包裹血小板的识别和降解，从而阻止血小板的破坏并同时抑制炎性反应。
2、福坦替尼的化学名为：6-[[5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-4-[(磷酰氧基)甲基]-2h-吡啶并[3,2-b]-1,4-恶嗪-3(4h)-酮二钠，结构式如下：
3、；
4、原研公司专利cn101115761b和cn102482305b报道的福坦替尼的制备过程如下：
5、；
6、根据原研专利cn101115761b和cn102482305b描述，在此工艺过程中会产生两个副产物，分别如下式4和式5，
7、。
8、但是原研专利并未对其他可能产生的副产物进行阐述，经过对工艺过程的分析，式ⅳ中间体极有可能会参与后续的化学反应，并对终产品福坦替尼质量造成影响。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供福坦替尼杂质，可以作为标准品用于福坦替尼的质量控制，本专利技术同时提供了福坦替尼杂质的制备方法。
2、本专利技术的技术方案如下：
3、本专利技术提出福坦替尼杂质，包括如下式1结构所示的化合物、式2结构所
4、。
5、式1化合物的化学名称为：({[({6-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2,2-二甲基-3-氧亚基-3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环己烷-4-基}甲基)氧基](氧亚基)(钠基氧基)-甲磷基}氧基)钠。
6、式2化合物的化学名称为：{[({[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)(2,2-二甲基-3-氧亚基-3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环己烷-6-基)氨基]甲基}氧基)(氧亚基)(钠基氧基)-甲磷基]氧基}钠。
7、式3化合物的化学名称为：6-({2-[(2,2-二甲基-3-氧亚基-3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环己烷-6-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基}氨基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环己烷-3-酮。
8、在福坦替尼的制备过程中，本申请人发现式ⅳ中间体与式ⅶ中间体发生反应生成式1化合物和式2化合物，反应式如下：
9、；
10、同样地，式ⅳ中间体与式iii化合物发生化学反应生成式3化合物，反应式如下：
11、。
12、从杂质形成过程及结构分析，式1化合物、式2化合物和式3化合物结构与主成分较为接近，完全清除比较困难，对福坦替尼的安全性和有效性会产生明显的影响。
13、根据文献马磊,马玉楠,陈震,等.遗传毒性杂质的警示结构[j].中国新药杂志,2014,23(18):2106-2111.的报道，式1化合物、式2化合物和式3化合物结构中均无遗传毒性警示结构，因此式1，式2，式3作为福坦替尼的普通有机杂质进行控制，控制限度无需按照基因毒杂质进行计算。
14、本专利技术还提供一种福坦替尼的杂质式1，式2，式3的检测方法，具体检测方法如下：
15、色谱条件色谱柱：十八烷基硅烷化硅胶为填充剂的色谱柱ymc-triart c18，150mm×4.6mm，3μm；流动相a：水、甲醇和 70wt% hclo4的混合物 （体积比950：50：1）；流动相b：乙腈、甲醇和 70 wt % hclo4的混合物（体积比950：50：1）；采用梯度洗脱，洗脱程序如下：
16、
17、流速：1.0ml/min；检测器：uv，254nm ；柱温：50℃；样品室温度：20℃；运行时间：60min；进样量：10μl。
18、对于普通杂质，ich q3a（r2）指导原则中规定鉴定限度为0.10%，申请人依据原研专利cn101115761b中描述的实施例1（b,c,d）的描述，以式ⅳ和式ⅶ化合物为起始原料进行了实验室重复，制备出福坦替尼（批号：l-ftp231024,l-ftp231101），并对两批产品进行了测试，发现在福坦替尼的制备过程中，式1化合物、式2化合物和式3化合物的含量分别为（式1，0.12%，0.14%）、（式2，0.17%，0.13%）、（式3，0.15%，0.12%），均已达到0.10%的鉴定限度，杂质式1化合物、式2化合物和式3化合物对福坦替尼质量控制具有实质性影响。
19、本专利技术还提出所述福坦替尼杂质的制备方法，当所述福坦替尼杂质为式1化合物时，所述制备方法包括以下步骤：以6-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环己烷-3-酮和氯甲基双(2-甲基丙-2-基)磷酸为起始原料，发生取代反应后水解得到式1化合物；所述6-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环己烷-3-酮和氯甲基双(2-甲基丙-2-基)磷酸的摩尔比为1:1.0~1.1，反应式如下：
20、。
21、作为进一步的技术方案，所述取代反应的催化剂包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、四甲基溴化铵中的一种或多种。
22、作为进一步的技术方案，所述取代反应的溶剂包括乙腈和/或甲苯。
23、作为进一步的技术方案，所述取代反应的温度为40~50℃，时间为4~5小时。
24、作为进一步的技术方案，所述6-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环己烷-3-酮和氯甲基双(2-甲基丙-2-基)磷酸的摩尔比为1:1.01~1.02。
25、作为进一步的技术方案，所述水解反应在碱性条件下进行。
26、作为进一步的技术方案，所述碱性条件由氢氧化钠提供。
27、作为进一步的技术方案，所述水解反应的溶剂为乙醇。
28、作为进一步的技术方案，所述水解反应的温度为40~50℃，时间为2~3小时。
29、作为进一步的技术方案，当所述福坦替尼杂质为式2化合物时，所述制备方法包括以下步骤：以6-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环己烷-3-酮和氯甲基双(2-甲基丙-2-基)磷酸为起始原料，发生取代反应后水解得到式2化合物，所述6-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环己烷-3-酮和氯甲基双(2-甲基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.福坦替尼杂质，其特征在于，包括如下式1结构所示的化合物、式2结构所示的化合物或式3结构所示的化合物，
2.根据权利要求1所述的福坦替尼杂质的制备方法，其特征在于，当所述福坦替尼杂质为式1化合物时，所述制备方法包括以下步骤：以6-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环己烷-3-酮和氯甲基双(2-甲基丙-2-基)磷酸为起始原料，发生取代反应后水解得到式1化合物；所述6-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环己烷-3-酮和氯甲基双(2-甲基丙-2-基)磷酸的摩尔比为1:1.0~1.1。
3.根据权利要求2所述的福坦替尼杂质的制备方法，其特征在于，所述取代反应的催化剂包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、四甲基溴化铵中的一种或多种；
4.根据权利要求2所述的福坦替尼杂质的制备方法，其特征在于，所述水解反应在碱性条件下进行，优选地，所述碱性条件由氢氧化钠提供；
5.根据权利要求1所述的福坦替尼杂
6.根据权利要求5所述的福坦替尼杂质的制备方法，其特征在于，所述取代反应的催化剂包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、四甲基溴化铵中的一种或多种；
7.根据权利要求5所述的福坦替尼杂质的制备方法，其特征在于，所述水解反应的溶剂为乙醇；
8.根据权利要求1所述的福坦替尼杂质的制备方法，其特征在于，当所述福坦替尼杂质为式3化合物时，所述制备方法包括以下步骤：以6-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环己烷-3-酮和6-氨基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环己烷-3-酮为起始原料，发生取代反应制备得到式3化合物。
9.根据权利要求8所述的福坦替尼杂质的制备方法，其特征在于，所述取代反应的催化剂包括碳酸铯、碳酸钾、醋酸钯、2,2'-双(二苯基氧膦)-1,1'-联萘中的一种或多种；
10.根据权利要求9所述的福坦替尼杂质的制备方法，其特征在于，所述6-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环己烷-3-酮和6-氨基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环己烷-3-酮的摩尔比为1:1.5~1.8。
...【技术特征摘要】
1.福坦替尼杂质，其特征在于，包括如下式1结构所示的化合物、式2结构所示的化合物或式3结构所示的化合物，
2.根据权利要求1所述的福坦替尼杂质的制备方法，其特征在于，当所述福坦替尼杂质为式1化合物时，所述制备方法包括以下步骤：以6-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环己烷-3-酮和氯甲基双(2-甲基丙-2-基)磷酸为起始原料，发生取代反应后水解得到式1化合物；所述6-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环己烷-3-酮和氯甲基双(2-甲基丙-2-基)磷酸的摩尔比为1:1.0~1.1。
3.根据权利要求2所述的福坦替尼杂质的制备方法，其特征在于，所述取代反应的催化剂包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、四甲基溴化铵中的一种或多种；
4.根据权利要求2所述的福坦替尼杂质的制备方法，其特征在于，所述水解反应在碱性条件下进行，优选地，所述碱性条件由氢氧化钠提供；
5.根据权利要求1所述的福坦替尼杂质的制备方法，其特征在于，当所述福坦替尼杂质为式2化合物时，所述制备方法包括以下步骤：以6-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]氧杂氮杂环己烷-3-酮和氯甲基双(2-甲基丙-2-基)磷酸为起始原料，发生取代反应后水解得到式2化合物，所述6-[(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基]...
【专利技术属性】
技术研发人员：孟建，王旭亮，李凯凯，刘迎辉，李永伟，魏楠，
申请(专利权)人：河北常山生化药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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