磷脂酰聚乙二醇单甲醚及制备方法技术

本发明专利技术公开了磷脂酰聚乙二醇单甲醚及制备方法，磷脂酰聚乙二醇单甲醚具有上述结构。本发明专利技术原料便宜易得，路线简单易行，磷脂酰聚乙二醇单甲醚在医药领域中有很高的使用价值，具有广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属高分子材料
，涉及。
技术介绍
两亲性化合物在一个分子中同时包括亲水基团和亲油基团，从而使其具有既亲水又亲 油的两亲功能。在自然界及日常生活中，存在和使用着大量的既亲水又亲油的所谓两 亲性分子。如很多生物组织都有两亲性分子组成，在生物进化和新陈代谢等生命过程中， 这种两亲性结构起着十分重要的作用。两亲性聚合物在水溶液中可形成具有疏水核和亲水壳组成的胶束，其大小可以控制在 纳米尺寸范围内。在胶束形成过程中；两亲性聚合物的疏水链段由于疏水相互作用而聚集 成胶束粒子的内核，亲水链段则组成胶束的外壳。这种两亲性聚合物的重要用途之一是作 为疏水药物的载体，实现药物靶向输送和药物缓释等功能。在这些应用中，亲水链段一般 要具有生物相容性并能对胶束粒子在水中的分散起到稳定作用。聚乙二醇(PEG)是一种中性、无毒、具有生物相容性的亲水性聚合物。经美国FDA 批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。当疏水性药物包封于PEG类胶束 后，PEG在药物周围产生空间屏障，减少药物的酶解。而且包封可改变药物在体内的分配 行为，避免药物在肾代谢中很快消除。磷脂是生物膜的组成成分，生物体内存在有分解酶，很容易代谢，因而磷脂具有生物 降解性和生物兼容性。磷脂分子中的两条长脂肪酸链使之具有疏水性。PEG衍生化磷脂在国内尚无产品，国外主要是聚乙二醇磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)应 用较多，、但价格很贵，这成为制约我国药物制剂发展的一个瓶颈。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术中的不足，提供一种可用于制备两亲性聚合物胶束的具 有良好生物相容性的的高分子材料磷脂酰聚乙二醇单甲醚。本专利技术的第二个目的是提供一种磷脂酰聚乙二醇单甲醚的制备方法。本专利技术的技术方案概述如下磷脂酰聚乙二醇单甲醚，具有下述结构R2C00— 0—0-f-0(CH2CH20)nCH2CH2OCH3(I)3上式中Ri为C1-C26的垸基；R2为C1-C26的烷基；n为正整数。磷脂酰聚乙二醇单甲醚的制备方法，包括如下歩骤(1) 将甘油二酯溶解于干燥的四氢呋喃或二氯甲烷或氯仿中，溶剂的量以能完全溶解所述甘油二酯即可；(2) 氮气保护下，将甘油二酯的溶液于-5。C 5。C滴加到有机碱和三氯氧磷的溶液中，滴加完毕后继续搅拌2 8h，所述甘油二酯、有机碱与三氯氧磷的摩尔比为1: 1 1.5: l 1.5;(3) 将聚乙二醇单甲醚和有机碱溶解于四氢呋喃或二氯甲烷或氯仿中制成溶液，所述聚乙二醇单甲醚和有机碱的摩尔比为1: 1 1.5，所述四氢呋喃或二氯甲烷或氯仿的量以能完全溶解聚乙二醇单甲醚即可；(4) 在-5'C 5'C，向步骤(2)制备的溶液中滴加步骤(3)制备的溶液，所述甘油二酯与聚乙二醇单甲醚摩尔比为1: 0.7 1.5，滴加完毕后于20 35'C反应4 12h;(5) 过滤，向滤液中加入与三氯氧磷等摩尔量的水；或向步骤(4)制备的溶液中加入与三氯氧磷等摩尔量的水后再过滤;(6) 搅拌l 2h，蒸掉溶剂，得固体，乙醚沉降或过硅胶柱得磷脂酰聚乙二醇单甲醚粗品。(7) 所述磷脂酰聚乙二醇单甲醚粗品在水中搅拌成胶束后过凝胶柱或透析，蒸干水，得白色的磷脂酰聚乙二醇单甲醚。所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、三丙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶或碱性树脂。本专利技术中的合成方法，合成过程简单，所合成的磷脂酰聚乙二醇单甲醚可以直接或者再经过其它途径改性用于药物载体、基因载体等用途。通过对上述方法制备的磷脂酰聚乙二醇单甲醚核磁共振氢谱和红外光谱分析，证明得到了磷脂酰聚乙二醇单甲醚。本专利技术的磷脂酰聚乙二醇单甲醚具有良好的生物相容性。所得到的两亲性磷脂酰聚乙二醇单甲醚在水溶液中，通过荧光探针法、扫描电镜、粒度仪及Zeta点位仪分析，可以证明其形成了稳定的胶束，通过荧光探针法测定其CMC (临界胶束浓度)，可达到l(^mol/L ，通过扫描电镜和粒度仪分析，粒径在l-200nm之间，通过HPLC和荧光探针法分析了所得的两亲性磷脂酰聚乙二醇单甲醚胶束对疏水化合物紫杉醇的包埋，证实了磷脂酰聚乙二醇单甲醚能够实现对疏水化合物的包埋。本专利技术原料便宜易得，路线简单易行，因此，本专利技术所合成的磷脂酰聚乙二醇单甲醚在医药领域中有很高的使用价值，具有广泛的应用前景。附图说明图1为磷脂酰聚乙二醇单甲醚的H'NMR图2为磷脂酰聚乙二醇单甲醚的的红外光谱图；图3为磷脂酰聚乙二醇单甲醚胶束的扫描电镜图；图4为磷脂酰聚乙二醇单甲醚胶束的透射电镜图； 图5为磷脂酰聚乙二醇单甲醚胶束的核壳结构图…透射电镜图; 图6为磷脂酰聚乙二醇单甲醚浓度对1384/1373比值的影响图； 图7为磷脂酰聚乙二醇单甲醚胶束的粒径分析图。具体实施例方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的说明。 实施例1磷脂酰聚乙二醇单甲醚，具有下述结构RiC00「 R2C〇0— 0—0-(^-0(CH2CH20)nCH2CH20CH3din(I)上式中Ri为C1-C26的烷基；R2为C1-C26的烷基；n为正整数。 实施例2磷脂酰聚乙二醇单甲醚的制备方法，包括如下步骤(1 )将甘油二酯(可以选用商品化的甘油二酯为原料，例如l，2-Dipalmitoy -glycerol CAS Number: 30334 71-5 D9135 99。/0(Sigma)或l，2-Dioctanoyl-s-glycerol CAS Number: 60514-48-9 D5156 ~97%(TLC)， oil(Sigma)或l，2-Dioleoyl- i-glycerol CAS Number:24529-88-2 D0138 ~98%(Sigma)，本实施例选用的是l，2-Dipalmitoyl-sw-glycerol)溶解于干燥的四氢呋喃中，四氢呋喃的量以能完全溶解甘油二酯即可；(2) 氮气保护下，将甘油二酯的溶液于-5。C 0。C滴加到吡啶和三氯氧磷(三氯氧磷 可以选用商品化的，例如天津大学科威公司出售)的溶液中，滴加完毕后继续搅拌5h， 所述甘油二酯、吡啶与三氯氧磷的摩尔比为1: 1: 1;(3) 将聚乙二醇单甲醚(聚乙二醇单甲醚可以选用商品化的，例如广州市靖诚贸易 有限公司出售)和吡啶溶解于四氢呋喃中制成溶液，所述聚乙二醇单甲醚和吡啶的摩尔比 为l: 1 ，四氢呋喃以能完全溶解聚乙二醇单甲醚即可；(4) 在-5'C 0'C，向步骤(2)制备的溶液中滴加步骤(3)制备的溶液，所述甘油二酯与聚乙二醇单甲醚摩尔比为1: 1，滴加完毕后于20 25。C反应5h;(5) 过滤，往滤液中加入与三氯氧磷等摩尔量的水；(6) 搅拌lh，蒸掉溶剂，得白色蜡状固体，乙醚沉降，透析，得白色固体。通过IR、 H'NMR分析，证实为磷脂酰聚乙二醇单甲醚。！^NMR图见图1， IR图见图2, IR图中1弁 为磷脂酰聚乙二醇单甲醚，2#为聚乙二醇单甲醚，3#为甘油二脂。5实施例3磷脂酰聚乙二醇单甲醚的制备方法，包括如下步骤(1) 将甘油二酯(l，2-Dioctanoyl-s-gIycerol)溶解于干燥的二氯甲烷中，二氯甲垸的量以能完全溶解甘油二酯即可；(2) 氮气保护下，将甘油二酯的溶液于-5。C 0。C滴加到三乙胺(三乙胺可以选用商品化的，本文档来自技高网...

【技术保护点】
磷脂酰聚乙二醇单甲醚，其特征是具有下述结构：　＊＊＊－Ｏ（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｎ］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［３］　（Ⅰ）　上式中Ｒ↓［１］为Ｃ１－Ｃ２６的烷基；Ｒ↓［２］为Ｃ１－Ｃ２６的烷基；ｎ为正整数。

【技术特征摘要】
1. 磷脂酰聚乙二醇单甲醚，其特征是具有下述结构上式中R1为C1-C26的烷基；R2为C1-C26的烷基；n为正整数。2. 磷脂酰聚乙二醇单甲醚的制备方法，其特征是包括如下步骤(1) 将甘油二酯溶解于干燥的四氢呋喃或二氯甲垸或氯仿中，溶剂的量以能完全溶解 所述甘油二酯即可；(2) 氮气保护下，.将甘油二酯的溶液于-5。C 5t:滴加到有机碱和三氯氧磷的溶液中， 滴加完毕后继续搅拌2 8h，所述甘油二酯、有机碱与三氯氧磷的摩尔比为1: 1 1.5: l 1.5;(3) 将聚乙二醇单甲醚和有机碱溶解于四氢呋喃或二氯甲烷或氯仿中制成溶液，所述聚乙二醇单甲醚和有机碱的摩尔比为1: 1 1.5，所述四氢呋喃或二氯甲垸或氯仿的量以能 完全溶解聚乙二醇单甲醚即可；(4) 在-5t: 5'C,向步骤(2)...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘天军，陈静，
申请(专利权)人：中国医学科学院生物医学工程研究所，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]