聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物胶束及载药胶束的制备方法技术

本发明专利技术提供一种载药纳米胶束的制备方法为：将小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物中，得到混合溶液；将所述混合溶液进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干得到载药纳米胶束。本发明专利技术还提供一种聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物胶束的制备方法为：将聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物溶解于有机溶剂中，进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干得到两嵌段共聚物胶束。该方法制备的胶束，操作简单，条件温和，呈现很好的单分散状态，可以包裹水溶性差的小分子药物，并提高药物的包封率与溶解性，所得的载药纳米胶束结构稳定，易于保存。

【技术实现步骤摘要】
聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物胶束及载药胶束的制备方法
本专利技术涉及高分子领域，特别涉及聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物胶束及载药胶束的制备方法。
技术介绍
高分子载体药物是随着药物学研究、生物材料科学和临床医学的发展而新兴的给药技术。低分子药物具有疗效高、使用方便等优点，但同时也存在很大副作用。通常，低分子药物通过口服或注射进入人体内，代谢速度快，半衰期短，缺乏选择性。高分子载体药物是指本身没有药理作用、也不与药物发生反应的高分子作为药物的载体，依靠与药物之间微弱的氢键结合形成，或者通过缩聚反应将低分子药物连接到聚合物主链上而得到的一类药物。其中高分子化合物充当低分子药物的传递系统。用高分子材料作为小分子药物的载体可以增加药物的作用时间，提高药物的选择性，降低小分子药物的毒性，定位准确。近期迅速发展起来的是微米和纳米尺度的高分子载体，如：纳米胶束、囊泡和纳米颗粒等，这类高分子载体可有效的将药物分子分散到其中，利用载体的各种响应方式，实现药物的输送和控制释放。其中，纳米胶束的制备方法主要有：自组装法、透析法、化学结合法及静电作用法等，但是这些方法都存在缺点。自组装法制备的纳米胶束，材料层与层之间仅仅依靠范德华力、氢键或静电力等非共价键连接，因此纳米胶束的力学稳定性差，效率低。化学结合法需要合适的官能团才能进行反应，对于高分子材料与小分子药物的选择较为严格。透析法和静电作用法，不适用于大范围生产。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题在于提供一种聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物胶束及载药胶束的制备方法，操作简单，易于产业化，得到的载药纳米胶束包封率高，结构稳定。本专利技术提供了一种载药纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：（A）将小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物中，得到混合溶液；（B）将所述混合溶液进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干得到载药纳米胶束;所述聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物如式（I）所示,其中，-R-为或m为聚合度，10≤m≤900；n为聚合度，10≤n≤420。优选的，所述步骤（A）中，所述小分子药物为甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶、环磷酰胺、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、喜树碱类或紫杉类。优选的，所述步骤（A）中，所述小分子药物在有机溶剂中的浓度为0.1～10mg/mL。优选的，所述步骤（A）中，所述小分子药物与聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物的质量比为0.01～1。本专利技术提供了一种聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物胶束的制备方法，包括以下步骤：将聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物溶解于有机溶剂中，进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干得到两嵌段共聚物胶束;所述聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物如式（I）所示,其中，-R-为或m为聚合度，10≤m≤900；n为聚合度，10≤n≤420。优选的，所述聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物在有机溶剂中的浓度为0.1～10mg/mL。优选的，所述第一次搅拌的速度为100～2000rpm。优选的，所述滴加超纯水的速度为0.05～5mL/min。优选的，所述超纯水的用量与有机溶剂用量的体积比为0.01～20。优选的，所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。与现有技术相比，本专利技术采用纳米沉降法制备了聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物胶束或载药的纳米胶束。即将聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物溶解于有机溶剂中，进行搅拌的同时滴加超纯水，继续搅拌后得到纳米胶束；或者将小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到聚乙二醇单甲醚嵌段共聚物中，搅拌，得到混合溶液，将所述混合溶液进行搅拌的同时滴加超纯水，继续搅拌后得到载药纳米胶束。该方法制备聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物胶束，操作简单，条件温和，生成的纳米胶束粒子能够呈现很好的单分散状态，而且该方法制备的聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物胶束内核可以包裹水溶性差的小分子药物，并大大提高药物的包封率与溶解性，所得的载药纳米胶束结构稳定，粒径小，且易于保存。附图说明图1为实施例9得到的聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物在氯仿中的核磁共振图谱；图2为实施例18得到的聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物在氯仿中的核磁共振图谱；图3为实施例50制备的聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物胶束的透射电镜图；图4为实施例50、62、86得到的聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物胶束粒径分布图；图5为本专利技术实施例50、62和86得到的纳米胶束对MCF-7细胞存活率的影响曲线图；图6为实施例91～93制备的载药纳米胶束的粒径分布图；图7为实施例91～93制备的载药纳米胶束在3个星期内的粒径分布图。具体实施方式为了进一步理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本专利技术的特征和优点，而不是对本专利技术权利要求的限制。本专利技术实施例公开了一种载药纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：（A）将小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物中，得到混合溶液；（B）将所述混合溶液进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干得到载药纳米胶束;所述聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物如式（I）所示,其中，-R-为或m为聚合度，10≤m≤900，优选的20≤m≤800，更优选的30≤m≤300；n为聚合度，10≤n≤420，优选的20≤n≤300，更优选的40≤n≤250。本专利技术选用了纳米沉降法制备了载药纳米胶束，操作简单，条件温和，该方法制备的纳米胶束内核可以包裹水性差的小分子药物，并大大提高药物的包封率与溶解性，所得的载药纳米胶束结构稳定，粒径小，且易于保存。本专利技术优选通过改变制备过程中的滴加超纯水的速度、超纯水添加量及搅拌速度等条件来控制多大的载药纳米胶束的粒径，并调整药物与聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物的比例，选择最佳的载药条件。本专利技术首先将小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物中，得到混合溶液。最终形成的胶束会将小分子药物包裹在内部，所述小分子药物优选为疏水性抗肿瘤药物，更优选为甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶、环磷酰胺、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、喜树碱类或紫杉类，最优选为10-羟基喜树碱、阿霉素或多西紫杉醇。所述有机溶剂为与水互溶的有机溶剂，优选为四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，更优选为四氢呋喃。所述聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物如式（I）所示,其中，-R-为或m为聚合度，10≤m≤900，优选的20≤m≤800，更优选的30≤m≤300；n为聚合度，10≤n≤420，优选的20≤n≤300，更优选的40≤n≤250。所述聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物优选由丙交酯或己内酯与分子量为500～10000的聚乙二醇聚合得到；所述丙交酯为D-丙交酯或L-丙交酯。其制备方法具体为:无水无氧条件下，将聚乙二醇单甲醚，酯类单体，加入安瓶中，共沸除水后加入一定量甲苯，甲苯体积（mL）用量为酯类单体重量（g）的10倍，用注射器注入0.1mol/L辛酸亚锡的甲苯溶液，辛酸亚锡的体积用量和酯类单体的摩尔比为1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种载药纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：（A）将小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到聚乙二醇单甲醚?聚酯两嵌段共聚物中，得到混合溶液；（B）将所述混合溶液进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干得到载药纳米胶束;所述聚乙二醇单甲醚?聚酯两嵌段共聚物如式（I）所示,其中，?R?为或m为聚合度，10≤m≤900；n为聚合度，10≤n≤420。FDA00003576771200011.jpg,FDA00003576771200012.jpg,FDA00003576771200013.jpg

【技术特征摘要】
1.一种载药纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：(A)将小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物中，得到混合溶液；(B)将所述混合溶液进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干得到载药纳米胶束；所述聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物如式(I)所示,其中，-R-为m为聚合度，10≤m≤900；n为聚合度，10≤n≤420；所述聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物中包括不同构型链段的聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物；所述不同构型链段的聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物之间的质量比为1:1。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，所述小分子药物为甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶、环磷酰胺、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、喜树碱类或紫杉类。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，所述小分子药物在有机溶剂中的浓度为0.1～10mg/mL。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，所述小分子药物与聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物的质量比为0.01～1。5.一种聚乙二醇单甲醚-聚酯两嵌段共聚物胶束的制备方法，包括以...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁建勋，刘东红，庄秀丽，陈学思，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：