浙贝乙素胆汁酸酯及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供的浙贝乙素胆汁酸酯是浙贝乙素与胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸和去氧胆酸经化学合成所得的一组酯类化合物，其作为镇咳祛痰平喘药物，具活性成分结构清晰、疗效确切、毒副作用小、质量可控、兼有镇咳、祛痰和平喘作用等特点，克服了现有镇咳化学药物毒副作用较大、容易成瘾和传统中药复方制剂质量难以控制的不足。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新的有机化合物的合成及其作为药物的应用，具体涉及浙贝乙素与胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸和去氧胆酸经化学合成所得的新酯类化合物，并涉及到该酯类化合物在镇咳、祛痰和平喘方面的应用。
技术介绍
由于社会老龄化以及环境污染的加剧，呼吸系统疾病的发病率不断上升。咳嗽是呼吸系统疾病的常见症状， 一般情况下，咳嗽是一种重要的反射性保护机制，通过咳嗽排出呼吸道内的痰液或异物，保持呼吸道的清洁和通畅，从而防止感染形成。如果咳嗽剧烈持续，不仅病人痛苦，而且易产生其他并发症，因此需要选择适当的镇咳药物来缓解咳嗽。引起咳嗽的原因很多，主要为化学和物理两种因素，根据其性质又可分为内源性和外源性两种形式。内源性咳嗽通常是由炎症介质如气管炎、哮喘、肺炎和肺肿瘤等疾病过量释放的炎症介质所引起；外源性咳嗽通常是由外源性化学或物理物质刺激，以及目前临床上治疗高血压的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的不良反应所造成。目前，镇咳药物虽然有很多种，但这些药物一般都通过对神经的抑制而产生作用，具有较大的副作用，如可待因的长期使用会导致成瘾、呼吸抑制和便秘，而右美沙芬可诱发幻觉、妄想等精祌病症状。另外因感冒或急慢性支气管炎、支气管哮喘引起的咳嗽往往多痰，若单纯使用镇咳药物，虽然咳嗽会有所减轻，但因痰液排出受阻，而痰液不但有利于细菌的大量繁殖，而且还可能含有收缩支气管的物质，可引发支气管痉挛和过敏性哮喘，这样咳嗽反而会迁延不止，病情加剧，对于这类咳嗽，最好选择在镇咳的同时兼有化痰作用的药物。因此，寻找新一代非麻醉性、无依赖性镇咳祛痰药物将显得十分必要。随着对咳嗽反射机制研究的深入和筛选镇咳药物研究方法的创新，具有新的作用机制的镇咳药物将成为可能。相对于众多镇咳化学药物的单纯镇咳作用来说，许多中药复方大多同时具备镇咳、祛痰和平喘的功效，而且毒副作用比较小，又没有成瘾性，具有独特的优势。如蛇胆贝母类复方制剂。蛇胆贝母类复方制剂如蛇胆川贝散、蛇胆川贝口服液虽有着良好的疗效而在中国有着悠久的应用历史，但却无法解决中药复方本身所固有的作用物质不明确所带来的质量无法控制等弊端。并且由于组方的蛇胆和贝母同属贵重药材，这类复方制剂还面临着中药材资源严重不足的问题。 .
技术实现思路
本专利技术人考虑到组成该类复方制剂的两味中药有其特殊性，如胆汁中的各种胆汁酸为具有甾体结构的弱有机酸，而贝母的主要有效成分为瑟瓦林类生物碱。胆汁酸虽具有镇咳祛痰平喘的功效，研究发现它们发挥作用的剂量一般较大；而贝母生物碱具有良好的清热润肺、化痰止咳及散结之功效，但是贝母生物碱的毒性一般比较大。因此我们借鉴药物化学中常用的结构拼合的思路，基于以上两味药的主要药效成分分别为各种胆汁酸和瑟瓦林类生物碱的研究结果，大胆设想，是否可以将瑟瓦林类生物碱和不同胆汁酸进行结构拼合而得到能发挥出复方功效并可增效减毒的新物质呢？在进行结构拼合的研究中，我们以瑟瓦林类生物碱中具有良好镇咳、祛痰和平喘作用的浙贝乙素和5种胆汁酸经化学合成得到5个酯化合物，使其成为活性成分结构清晰、疗效确切和质量可控的新药。药理研究发现合成的5个酯化合物，相对原来单一的有效成分显示出更强的镇咳、祛痰和平喘功效，且毒性与原料浙贝乙素和5种胆汁酸相比极度减弱。本专利技术人先前已经对浙贝乙素进行了一系列的结构改造，得到了许多活性很好的衍生物，包括乙酰化浙贝乙素、丙酰化浙贝乙素、浙贝乙素胆酸盐等。但是这些衍生物相对于原料浙贝乙素来说，活性有所提高，但毒性没有很好的减弱(参考文献1.杨曦亮，张勇慧，阮汉利等.浙贝乙素及其5种衍生物对小鼠的半数致死量测定[J].医药导报，2005, 24:660-662。 2. Fang-zhou XU， Chang CHEN, Yong-hui ZHANG， et al. Synthesis and antitussiveevaluation of verticinone-cholic acid salt, a novel and potential coughtherapeutic agent [J]. Acta Pharmacol Sin， 2007,28: 1591-1596)。为了寻找具有优良镇咳、祛痰活性且毒性较低的药物， 将贝母中的主要活性成分之一浙贝乙素和胆汁酸经过化学合成得到5个酯化合物。通过前 期的活性筛选，发现5个酯化合物显示出很好的镇咳、祛痰活性，而且5个酯化合物分别 经小鼠腹腔注射，LDso在3g/kg以上，具有良好的开发前景。本专利技术的任务是提供一组酯类化合物，并提供其在镇咳、祛痰和平喘方面的应用，使 其具有活性成分结构清晰、疗效确切、毒副作用小、质量可控、兼有镇咳、祛痰和平喘作 用等特点，以克服现有镇咳化学药物毒副作用较大和容易成瘾以及传统中药复方制剂质量 难以控制等不足。实现本专利技术的技术方案是本专利技术提供的这种酯类化合物是浙贝乙素分别与胆酸、鹅 去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸和去氧胆酸经化学合成所得的一组酯类化合物。 本专利技术提供的化合物的结构通式如下本专利技术以浙贝乙素和5种胆汁酸中的任意一种为原料，利用胆汁酸含有的羧基和浙贝乙素含有的羟基，经化学合成得到5个酯化合物。. 原料1.浙贝乙素(5a, 14a陽cevanin-3卩，20(3-dihydroxy-6-one)， 英文名为verticinone或 peiminine，分子式C27H43N03，为白色细长状针晶，212。C-214°C， N原子为其碱性中心。其结构式如下CH32.胆汁酸各种胆汁酸的结构见如下通式，不同胆汁酸的区别仅在于6、 7或12位取代基的不同< -COOH基团为各种胆汁酸的酸性中心。.COOH(1)胆酸 (R尸H R2=a-OH R3=OH)C24H40O5 ，白色粉末状结晶，，178°C-182°C(2)鵝去氧胆酸(R^HR产a-OHR3-H)C24H40O4'白色粉末状结晶，w.p.144°C-146°C(3)熊去氧胆酸(R产H R2=(3-OH R3=H)C24H40O4 ，白色粉末状结晶，肌p.200。C-204。C(4)猪去氧胆酸(R严OHR2-HR^H)C24H40()4，白色粉末状结晶，w.;7.168°C-170°C(5) 去氧胆酸(R产HRfHRfOH)C24H40O4，白色粉末状结晶，肌p. 173°C-176°C本专利技术包括利用浙贝乙素结构中的3位P构型的羟基和胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆 酸、猪去氧胆酸或去氧胆酸结构中的羧基，经化学合成得到5个酯化合物。该酯化合物相 对于原料药来说，不仅具有更为良好的镇咳、祛痰和平喘作用，5个酯化合物分别经小鼠 腹腔注射，LD5Q在3g/kg以上。5种胆汁酸与浙贝乙素合成的酯化合物结构如下图化合物1为胆酸与浙贝乙素成的酯化合物，命名为5a， 14a-cevanin-6-O陽20(3-hydroxy-3卩-yl-3a, 7a, 12a-trihydroxy-5(3-cholan-24-oate 。f奇写为 CA-Ver。 化合物2为鹅去氧胆酸与浙贝乙素成的酯化合物，命名为5ct, 14a-cevanin-6-O-20p-hydroxy-3卩-yl-3a, 7a-dihydroxy-5卩-cholan-24本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式的化合物或其盐　＊＊＊　其中Ｒ↓［１］＝Ｈ，Ｒ↓［２］＝α－ＯＨ，Ｒ↓［３］＝ＯＨ　或Ｒ↓［１］＝Ｈ，Ｒ↓［２］＝α－ＯＨ，Ｒ↓［３］＝Ｈ　或Ｒ↓［１］＝Ｈ，Ｒ↓［２］＝β－ＯＨ，Ｒ↓［３］＝Ｈ　或Ｒ↓ ［１］＝ＯＨ，Ｒ↓［２］＝Ｈ，Ｒ↓［３］＝Ｈ　或Ｒ↓［１］＝Ｈ，Ｒ↓［２］＝Ｈ，Ｒ↓［３］＝ＯＨ。

【技术特征摘要】
1.具有下式的化合物或其盐其中R1＝H，R2＝α-OH，R3＝OH或R1＝H，R2＝α-OH，R3＝H或R1＝H，R2＝β-OH，R3＝H或R1＝OH，R2＝H，R3＝H或R1＝H，R2＝H，R3＝OH。2. —种药物组合物，含有权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐以及可药用 的稀释剂、添加剂或/和载体。 .3 .权利要求1所述的化合物或其可药用的盐在制备镇咳、祛痰和平喘药物中的应用。4. 一种镇咳祛痰平喘药物，其特征在于，它是以权利要求l所述的化合物或其药物可接受盐为活性成份。5.制备权利要求1所述化合物的方法，包括以下步骤第一歩将5种胆汁酸中的任意一种溶解在一定量的无水甲醇中，待胆汁酸完全溶解 后，向反应体系中滴加几滴浓硫酸fT为催化剂，反应时间为24小时，反应停止后处理反应产物得到胆汁酸甲酯；第二步先将物质的量比约为1 : 2的胆汁酸甲酯和咪唑溶解在无水四氢呋喃(THF) 中，然后将与胆汁酸甲酯等物质的量的叔丁基二甲基氯硅垸(TBDMSiCl)溶解在一定量的 THF中，所得溶液用滴液漏斗滴加到反应体系中，要求滴加的速度约为1滴/5秒，反应温 度控制在l(TC左右，反应体系保证密闭，待TBDMSiCl溶液滴加完毕后，室温反应48小 时，反应停止后处理反应产物得到3a-叔丁基二甲基硅氧基-胆汁酸甲酯；第三歩将3a-叔丁基二甲基硅氧基-胆汁酸甲酯溶解在一定量的THF中，然后加入一 定量的5%的NaOH水溶液，室温搅拌过夜，反应12小时后停止反应得到3a-叔丁基二甲 基硅氧基-胆汁酸；第四步将等摩尔量的3a-叔丁基二甲基硅氧基-胆汁酸和浙贝乙素溶解在无水二氯甲 垸中，然后加入一定量的DMAP和DCC。室温搅拌反应48小时，反应停止后处理反应产 物得到5a， 14a-瑟瓦林-6-氧-20卩-羟基-3(3-醇-3a-叔丁基二甲基硅氧基-胆汁酸酯；第五歩将5a, 14a-瑟瓦林-6-氧-20(3-羟基-3p-醇-3a-叔丁基二甲基硅氧基-胆汁酸酯溶解 在一定量的THF中，加入一定量的5%的氢氟酸，室温搅拌24小时，反应停止后处理反应 产物得到胆汁酸浙贝乙素酯。6.制备胆酸浙贝乙素酯的方法，包括以下步骤第一歩将胆酸溶解在一定量的无水甲醇中，待胆酸完全溶解后，向反应体系中滴加几滴浓硫酸作为催化剂，反应时间为24小时，反应停止后处理反应产物得到胆酸甲酯；第二歩先将物质的量比约为1 : 2的胆酸甲酯和咪唑溶解在无水四氢呋喃(THF)中，然后将与胆酸甲酯等物质的量的叔丁基二甲基氯硅垸(TBDMSiCl)溶解在一定量的THF中，所得溶液用滴液漏斗滴加到反应体系中，要求滴加的速度约为1滴/5秒，反应温度控 制在10。C左右，反应体系保证密闭，待TBDMSiCl溶液滴加完毕后，室温反应48小时， 反应停止后处理反应产物得到3a-叔丁基二甲基硅氧基-胆酸甲酯；第三歩将3a-叔丁基二甲基硅氧基-胆酸甲酯溶解在一定量的THF中，然后加入一定 量的5%的NaOH水溶液，室温搅拌过夜。反应12小时后停止反应得到3a-叔丁基二甲基 硅氧基-胆酸；第四步将等摩尔量的3ct-叔丁基二甲基硅氧基-胆酸和浙贝乙素溶解在无水二氯甲烷 中，然后加入一定量的DMAP和DCC。室温搅拌反应48小时，反应停止后处理反应产物 得到5a, 14ot-瑟瓦林-6-氧-20卩-羟基-3卩-醇-3a-叔丁基二甲基硅氧基-胆酸酯；第五歩将5a， 14a-瑟瓦林-6-氧-2邻-羟基-3p-醇-3ct-叔丁基二甲基硅氧基-胆酸酯溶解在 一定量的THF中，加入一定量的5%的氢氟酸，室温搅拌24小时，反应停止后处理反应产 物得到胆酸浙贝乙素酯。7.制备鹅去氧胆酸浙贝乙素酯的方法，包括以下步骤第一歩将鹅去氧胆酸溶解在一定量的无水甲醇中，待鹅去氧胆酸完全溶解后，向反 应体系中滴加几滴浓硫酸作为催化剂，反应时间为24小时，反应停止后处理反应产物得到 鹅去氧胆酸甲酯；第二步先将物质的量比约为1 : 2的鹅去氧胆酸甲酯和咪唑溶解在无水四氢呋喃(THF) 中，然后将与鹅去氧胆酸甲酯等物质的量的叔丁基二甲基氯硅垸(TBDMSiCl)溶解在一定 量的THF中，所得溶液用滴液漏斗滴加到反应体系中，要求滴加的速度约为1滴/5秒，反 应温度控制在l(TC左右，反应体系保证密闭，待TBDMSiCl溶液滴加完毕后，室温反应48 小时。反应停止后处理反应产物得到3a-叔丁基二甲基硅氧基-鹅去氧胆酸甲酯；第三歩将3a-叔丁基二甲基硅氧基-鹅去氧胆酸甲酯溶解在一定量的THF中，然后加 入一定量的5%的NaOH水溶液，室温搅拌过夜。反应12小时后停止反应得到3a-叔丁基二甲基硅氧基-鹅去氧胆酸；第四歩将等摩尔量的3a-叔丁基二甲基硅氧基-鹅去氧胆酸和浙贝乙素溶解在无水二 氯甲烷中，然后加入一定量的DMAP和DCC，室温搅拌反应48小时，反应停止后处理反 应产物得到5a, 14a-瑟瓦林-6-氧-20(3-羟基-3(3-醇-3(x-叔丁基二甲基硅氧基-鹅去氧胆酸酯；第五步将5a, 14a-瑟瓦林...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴继洲，张久亮，张鹏，阮汉利，皮慧芳，
申请(专利权)人：华中科技大学，
类型：发明
国别省市：83[]