一种l-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌嗪氢卤酸盐的制备方法技术

技术编号:41804730 阅读:20 留言:0更新日期:2024-06-24 20:25
本发明专利技术属于药物合成技术领域,具体涉及一种低成本、安全的l‑[2‑(2,4‑二甲基苯硫基)‑苯基]哌嗪氢卤酸盐的制备方法。其制备步骤包括:将化合物II与二甲基苯硫酚在卤化亚铜、配体及碱存在下反应得到化合物IV,再与氢卤酸在溶剂中反应得到1‑[2‑(2,4‑二甲基苯硫基)苯基]哌嗪氢卤酸。本发明专利技术优化了沃替西汀制备中关键步骤的反应条件,使得成本较低但反应性较差的原料单保护1‑(2‑溴苯基)哌嗪,也能较好反应,降低了生产成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成,具体涉及一种低成本、安全的l-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌嗪氢卤酸盐的制备方法。


技术介绍

1、沃替西汀是由丹麦灵北制药公司和日本武田制药公司共同研发的一种新型抗抑郁药物,2013年9月30日,该药物获得fda批准上市,用于成人重度抑郁症的治疗,商品名为brintellix;2017年11月21日在中国获准上市。l-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌嗪氢卤酸盐是沃替西汀氢卤酸盐,其结构如式i所示。

2、

3、其中,x为卤素。常见的沃替西汀氢卤酸盐有沃替西汀盐酸盐和沃替西汀氢溴酸盐。

4、现有技术中,常用的沃替西汀合成方法之一为,采用单保护的溴代或碘代苯基哌嗪(化合物ii)与2,4二甲基苯硫酚反应合成沃替西汀中间体化合物iv,然后脱去保护基、成盐得到目标产物i

5、

6、例如,journal of medicinal chemistry,54(9),3206-3221中公开的沃替西汀合成方法,以2-4二甲基苯硫酚和4-(-溴苯基)-1-叔丁氧羰基哌嗪为起始原本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.化合物IV的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:

2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述R为Boc或乙酰基。

3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述碱为路易斯碱,优选为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种,更优选为碳酸铯。

4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述反应的溶剂为质子性溶剂或非质子性溶剂,所述质子性溶剂为乙醇、丙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇,叔丁醇、乙二醇中的一种或多种,优选为异丙醇;所述非质子性溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、乙二...

【技术特征摘要】

1.化合物iv的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:

2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述r为boc或乙酰基。

3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述碱为路易斯碱,优选为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种,更优选为碳酸铯。

4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述反应的溶剂为质子性溶剂或非质子性溶剂,所述质子性溶剂为乙醇、丙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇,叔丁醇、乙二醇中的一种或多种,优选为异丙醇;所述非质子性溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚、dmf、dmso、n-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺中的一种或多种,优选为dmso。

5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述卤化亚铜为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜,优选为碘化亚铜。

6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述配体为可和卤化亚铜键结的分子,优选为l-脯氨酸、n1、n2-二(呋喃-2-基甲基)草酰胺、n1、n2-二(2,6-二甲基苯基)草酰胺、2-[(2.6-二甲基苯基)氨基]-2-氧乙酸、1,8-萘二酚、乙二胺、8-羟基喹啉、n-甲基甘氨酸、n,n-二甲基甘氨酸、tbab中的一种或多种,更优选为l-脯氨酸。

7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述化合物ii与2,4-二甲基苯硫酚的摩尔比例1:1.0~5.0,优选1:2.0~4.0。

8.如权利要求1所述的制备方法,其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员:缪鹏任旭红杨正毅张春晖张昱武振华
申请(专利权)人:浙江华海药业股份有限公司
类型:发明
国别省市:

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