生物分解性聚合微胶粒组合物和药学组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种生物分解性聚合微胶粒组合物，其包括亲水性介质和一生物分解性透明质酸衍生物，该衍生物包括至少一种以下化学式所示的改质透明质酸重复单元（ＨＡ）－［Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－Ｍ］ｐ，其中ＨＡ为包括Ｎ－乙酰基－Ｄ－葡糖胺和Ｄ－葡糖醛酸的单元，Ｍ为改质部分，包括Ｃ↓［２－１６］烃基或生物分解性亲油性预聚物；ｐ为１至４的整数；本发明专利技术还涉及一种药学或生理活性组合物，其包括上述生物分解性聚合微胶粒组合物和被包埋于上述衍生物所形成的微胶粒内的药学活性分子或生理活性分子。

【技术实现步骤摘要】
生物分解性聚合微胶粒组合物和药学组合物本专利技术为申请号为200410004235.4，申请日为2004年2月12日，专利技术名称“生物分解性透明质酸衍生物及其聚合微胶粒组合物和药学组合物”的分案申请。
本专利技术有关一种生物分解性聚合微胶粒组合物，特别是包括一种由透明质酸中的氢氧基和含异氰酸基化合物中的异氰酸酯基(isocyanate group)经由氨基甲酸乙酯(urethane)键合的反应得到的生物分解性透明质酸衍生物和亲水性介质的聚合微胶粒组合物，以及包括该聚合微胶粒组合物的药学组合物。
技术介绍
透明质酸(hyaluronan或hyaluronic acid；简称HA)是一种由N-乙酰基-D-葡糖胺(N-acetyl-D-glucosamine)与D-葡糖醛酸(D-glucuronic acid)重复单元所组成的线性粘多糖(linear mucopolysaccharide)。透明质酸一开始于1934年，由Meyer与Palmer于牛眼球的玻璃体中首度发现，之后便陆陆续续在其它组织中发现，如细胞间质(ECM)、关节滑液等。它的水溶液为粘弹性流体，填充在细胞与胶原纤维空间之中且覆盖在某些表皮组织上。在动物体，其主要功能是保护及润滑细胞，调节细胞在此粘弹性基质上的移动，稳定胶原网状结构及保护它免于受到机械性的破坏。透明质酸为天然性润滑以及吸震高分子，在肌腱、肌腱鞘及粘滑膜表面作为润滑剂。透明质酸可由天然组织(例如鸡冠)中萃取出，或者可由某些细菌中萃取。因其取材有限，以及繁复的纯化步骤，所以透明质酸的价格昂贵。另外，透明质酸的分子量会随来源与分离方法的不同而有差异性，一般介于数百万至数千万Dalton之间。-->透明质酸其分子部分(molecular fractions)及其盐类已用于药学、外科、和化妆品等领域，也用于生物分解性(biodegradable)聚合物质的领域。然而，由于透明质酸的价格昂贵，且生物降解速度快，应用相对受限。数十年以来，许许多多有关透明质酸的研究，发展出许许多多改良透明质酸的方法，以增加其对生物降解(biodegradation)的抵抗性。US Patent 5,462,976中，利用离子交换法，制备葡糖胺聚糖(glycosaminoglycan；GAG)的叔胺盐，如硫酸软骨素(chondroitin sulfate)、透明质酸(hyaluronicacid)等的叔胺盐。在有机溶剂中，GAG上的OH、COOH、NH2等官能基，与光敏性反应基进行酯化反应，形成化学键。酯化产物可在紫外光的作用下，形成架桥，因此可产生非水溶性的GAG衍生物。US Patent 4,851,521中，Francesco della Valle等人披露了一种酯化透明质酸(esters of hyaluronic acid)的制法。在此专利中，先将透明质酸转换成为可溶于有机溶剂的透明质酸盐(salt of hyaluronic acid)，接着再将脂肪族醇类化合物(aliphatic type alcohol)与透明质酸盐分子结构中的羧基COOH(羧基)部分或全部反应形成酯键(ester linkage)，得到酯化透明质酸产物。此专利中还披露了酯化透明质酸产物可应用于化妆品(cosmetics)，外科手术(surgery)及医学(medicine)用途。US Patent 4,957,744中，Francesco della Valle等人披露一种交链酯化透明质酸(cross-linked esters of hyaluronic acid)制法，在此专利中先将透明质酸转换成为可溶于有机溶剂的透明质酸盐(salt of hyaluronic acid)，接着再使用多元醇olyhydric alcohols类化合物，与多糖类透明质酸盐分子结构中的两个以上的羧基COOH反应，形成一种具交链结构的交链性酯化透明质酸材料。US Patent的5,122,598中，Francesco della Valle等人披露了一种酯化多糖类(polysaccharide esters)的制法。此专利中先将多糖类高分子，例如羧甲纤维素(carboxymethylcellulose)及羧甲壳多糖(carboxylmethylchitin)转换成为可溶于有机溶剂的多糖类(salt of polysaccharide)，接着再使用乙醇类化合物，与-->多糖类高分子分子结构中的羧基COOH反应而形成一种具酯化多糖类材料。US Patent的5,202,431中，Francesco della Valle等人披露一种部分酯化透明质酸(partial esters of hyaluronic acid)的制法。于此专利中，先将透明质酸转换成为可溶于有机溶剂的透明质酸盐(salt of hyaluronic acid)，接着再使用脂肪醇aliphatic alcohols类化合物与多糖类透明质酸盐分子结构中羧基COOH反应，而形成一种酯化透明质酸材料。亦或可使用具药理活性物质，例如：肾上腺皮质素(cortisone)或皮质醇(hydrocortisone)与多糖类透明质酸盐分子结构中羧基COOH，反应而形成一种将药理活性物质以酯键(esterlinkage)连结于透明质酸高分子的部分酯化透明质酸材料。此专利还披露可将酯化透明质酸与酯键连结药理活性物质的透明质酸高分子相互混合使用。US Patent的5,336,767中，Francesco della Valle等人披露一种部分或全部酯化透明质酸(total or partial esters of hyaluronic acid)的制法。此专利中，主要是将药理活性物质，例如：肾上腺皮质素，皮质醇，去氢可的松等药物与透明质酸盐分子结构中的羧基COOH反应，形成一种药理活性物质以酯键连结于透明质酸高分子的部分酯化透明质酸材料。US Patent的5,442,053中，Francesco della Valle等人披露一种包括透明质酸和具药理活性物质的组合物。此专利中揭示，分子量介于50,000-100,000的透明质酸与药理活性物质组合特别适用于伤口愈合(wound healing)，分子量介于500,000-730,000的透明质酸与药理活性物质组合特别适用于关节内注射(intraarticular injection)。US Patent的5,856,299中，Zefferino Righetto等人披露一种高反应性酯化多糖(highly reactive esters of carboxy polysaccharides)及其衍生物制法。此专利中，先将透明质酸转换成为可溶于有机溶剂的透明质酸盐(salt ofhyaluronic acid)，接着再使用芳香族醇类(aromatic alcohols)化合物与多糖类透明质酸盐分子结构中的羧基反应，而形成一种高反应性酯化透明质酸多糖类材料，适合作生物医学或药物领域产品应用。-->尽管如此，仍有必要将已有的透明质酸加以修饰，使其成为改质透明质酸，以使之具有改良的性质并可用于多种用途。
技术实现思路
综上所述，本专利技术藉由透明质酸中的氢氧基和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生物分解性聚合微胶粒组合物，其包括：一亲水性介质；一生物分解性透明质酸衍生物，其包括至少一种以下化学式的改质透明质酸重复单元；（ＨＡ）－［Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－Ｍ］ｐ其中ＨＡ为包括Ｎ－乙酰基－Ｄ－葡糖胺和Ｄ－ 葡糖醛酸的单元，Ｍ为改质部分，包括Ｃ↓［２－１６］烃基或生物分解性亲油性预聚物；ｐ为１至４的整数；其中该生物分解性透明质酸衍生物形成微胶粒。

【技术特征摘要】
GB 2003-12-4 0328168.01.一种生物分解性聚合微胶粒组合物，其包括：一亲水性介质；一生物分解性透明质酸衍生物，其包括至少一种以下化学式的改质透明质酸重复单元；(HA)-[O(C＝O)NH-M]p其中HA为包括N-乙酰基-D-葡糖胺和D-葡糖醛酸的单元，M为改质部分，包括C2-16烃基或生物分解性亲油性预聚物；p为1至4的整数；其中该生物分解性透明质酸衍生物形成微胶粒。2.如权利要求1所述的生物分解性聚合微胶粒组合物，其中该生物分解性透明质酸衍生物的浓度大于临界微胶粒浓度。3.如权利要求2所述的生物分解性聚合微胶粒组合物，其中该生物分解性透明质酸衍生物的浓度为0.005重量％至0.5重量％之间。4.如权利要求3所述的生物分解性聚合微胶粒组合物，其中该生物分解性透明质酸衍生物的浓度为0.005重量％至0.3重量％之间。5.如权利要求1所述的生物分解性聚合微胶粒组合物，其中该生物分解性透明质酸衍生物为梳子状接枝共聚物。6.如权利要求1所述的生物分解性聚合微胶粒组合物，其中该生物分解性预聚物为相同或不同，且为聚己内酯、聚-左旋-乳酸交酯、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚-乳酸-共-羟基乙酸共聚物或聚己内酯-聚乳酸共聚物。7.如权利要求1所述的生物分解性聚合微胶粒组合物，其中生物分解性预聚物的分子量为500至200000...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈瑞祥，蔡秉宏，张学曾，陈慕兰，陈毓华，詹淑华，刘美君，
申请(专利权)人：财团法人工业技术研究院，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]