一种普瑞巴林的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种普瑞巴林的制备方法。普瑞巴林是哺乳类动物神经递质λ－氨基丁酸的类似物，临床上用于治疗糖尿病型的外周神经痛、疱疹后神经痛和辅助治疗成人部分癫痫发作。本发明专利技术采用Ｓ－（＋）－亮氨酸为原料经过化学方法合成，无须通过拆分就能得到普瑞巴林，并且还具有起始原料易得、反应步骤少和反应条件温和，反应收率高等特点。

Method for preparing pregabalin

The invention discloses a method for preparing pregabalin. Puri Balin is a mammalian neurotransmitter, a similar analogue of lambda aminobutyric acid, clinically used for the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain, postherpetic neuralgia, and adjunctive therapy in adults with partial seizures. The invention adopts S - (+) - leucine as raw material by chemical synthesis method, can be obtained by splitting without pregabalin, and also has the starting raw materials, less reaction steps and mild reaction conditions, high reaction yield.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制药工艺，具体地涉及一种普瑞巴林(式i)的制备方法。
技术介绍
众所周知，普瑞巴林(式i)是哺乳类动物神经递质λ-氨基丁酸的类似物，普瑞巴林可替代加巴喷丁作用，由美国辉瑞公司专利技术，于2004年10月和12月先后在英国和德国上市，于2004年经美国FDA批准获得上市，目前临床上用于治疗神经痛和辅助治疗成人部分癫痫发作。 关于普瑞巴林的制备，有“Bioorg Med Lett，1994，4823～826”，“Orgprocess Res Dev，1997，126～28”，“Med Res Dev，1999，19149～177”，WO9640617，WO9638405等文献及专利的报道。 对上述文献和专利进行归纳总结可知，普瑞巴林的合成涉及多种制备方法。归纳起来主要有二种方法，方法一是通过不对称合成方法合成叠氮化物(式A)， 式A 再将其经催化还原成普瑞巴林(式i)；另一种是合成消旋体化合物(式B)， 式B 将其经手性拆分后制得普瑞巴林(式i)。 方法一是在合成叠氮化物(式A)的过程中使用了毒性较大的叠氮化钠，不利于产品的产业化。方法二是合成消旋体化合物(式B)，然后经手性拆分后制得普瑞巴林(式i)，该方法的缺点是拆分时收率较低。 式i
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供。 本专利技术提供的制备普瑞巴林的方法与
技术介绍
相比，起始原料易得，反应步骤少，反应条件温和，不涉及剧毒原料叠氮化钠，且无需采用拆分手段并可制得合格的普瑞巴林。 经大量实验验证，采用本方法制备的普瑞巴林，质量可控，收率稳定，便于实现产品的工业化。 本专利技术公开的，是S-2-氨甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式ii)经脱羧、水解反应后制得。 式ii式i 上述水解、脱羧反应所选用的溶剂是醇类溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，或水，或任意比例的醇水溶剂；优选溶剂是异丙醇、乙醇。所选用的碱性试剂是氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、醋酸钠或醋酸钾类无机碱；优选碱性试剂是氢氧化钾或氢氧化钠。反应的温度条件是40℃至100℃，最好是80-100℃，在几小时至24小时内完成该反应。在上述的反应中S-2-氨甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式ii)和无机碱的投料比是2倍摩尔比至5倍摩尔量，最佳为2.3倍摩尔量至3倍摩尔量。 上述水解、脱羧反应所选用的溶剂是醇类溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，或水，或任意比例的醇水溶剂；优选溶剂是异丙醇、乙醇。所选用的酸性试剂是盐酸、硫酸、磷酸类无机酸；优选酸性试剂是盐酸。反应的温度条件是50℃至100℃，最好是60-85℃，在1小时至12小时内完成该反应。在上述的反应中S-2-氨甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式ii)和无机酸的投料比是2倍摩尔比至5倍摩尔量，最佳为2.5摩尔量至3倍摩尔量。 S-2-氨甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式ii)是由S-2-(甲基磺酰基)羟甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式iii)和液氨经氨解反应制得； 式iii式ii 上述氨解反应所选用的溶剂是醇类溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，或醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、环氧六烷；优选溶剂是异丙醇、乙醇。反应的温度条件0℃至40℃，最好是5-25℃，在几小时内完成该反应。 S-2-(甲基磺酰基)羟甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式iii)是由S-2-羟甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式iv)和甲基磺酰氯经酰化反应制得； 式iv式iii 上述酰化反应所选用的溶剂是卤代烷如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃，或甲苯、苯、正己烷；优选溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯。所选用的碱性试剂是三乙胺、二乙胺、三甲胺、二甲胺、吡啶、哌嗪类无机碱；优碱性试剂是三乙胺或吡啶。反应的温度条件0℃至60℃，最好是0-25℃，在几小时内完成该反应。S-2-羟甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式iv)和甲基磺酰氯的投料比是等摩尔比至3倍摩尔量，最佳为1.1摩尔量至1.5倍摩尔量。 S-2-羟甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式iv)是由S-2-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式v)和4-正丁基氟化铵反应制得； 式v式iv 上述反应所选用的溶剂是醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、环氧六环；优选溶剂是四氢呋喃。反应的温度条件-10℃至30℃，最好是0-20℃，在半小时至几小时内完成该反应。S-2-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式v)和4-正丁基氟化铵的投料比是等摩尔比至3倍摩尔量，最佳为1.2摩尔量至2倍摩尔量。 S-2-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式v)是由S-2-溴-4-甲基戊氧基-叔丁基二甲基硅烷(式vi)和丙二酸二乙酯经加成反应制得； 式vi式v 上述反应所选用的溶剂是正己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，或醇类溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，或醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、环氧六环，或N，N-二甲基甲酰胺和醚类溶剂任意比例的混和溶剂，或二甲基亚砜和醚类溶剂任意比例的混和溶剂；优选溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。所选用的碱性试剂是金属钠、金属钾、氢化钠、氨基钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠类无机碱；优碱性试剂是金属钠和氢化钠。S-2-溴-4-甲基戊氧基-叔丁基二甲基硅烷(式vi)和丙二酸二乙酯的投料比是等摩尔比至2倍摩尔量，最佳为等摩尔量至1.2倍摩尔量。 S-2-溴-4-甲基戊氧基-叔丁基二甲基硅烷(式vi)是由2-溴-4-甲基戊醇(式vii)和叔丁基二甲基氯硅烷经缩合反应制得； 式vii式vi 上述反应所选溶剂是卤代烷如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃，或甲苯、苯、正己烷；优选溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯。所选用的碱性试剂是二甲氨基吡啶、三乙胺、二乙胺、三甲胺、二甲胺、吡啶、哌嗪类无机碱；优碱性试剂是三乙胺或吡啶。反应的温度条件-5℃至室温，最好是0-10℃，在半小时到几小时内完成该反应。2-溴-4-甲基戊醇(式vii)和叔丁基二甲基氯硅烷的投料比是等摩尔比至3倍摩尔量，最佳为等摩尔量至1.5倍摩尔量。 S-2-溴-4-甲基戊醇(式vii)是由S-2-溴-4-甲基戊醇(式viii)经重氮化、取代反应制得； 式viii式vii 上述重氮化、溴取代反应所选用的反应溶剂是水，由溴化亚铜与S-2-溴-4-甲基戊醇的投料摩尔比是3～4，反应温度是-15-5℃。 S-2-氨基-4-甲基戊醇(式viii)是由S-(+)-亮氨酸(式ix)经四氢锂铝还原反应后制得。 式ix式viii 上述还原反应所选用的溶剂是醇类溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇，或醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、环氧六烷；S-(+)-亮氨酸与氢化锂氯的投料摩尔比为4～4.5。 纵观本专利技术，我们可以看出本专利技术所称的S-2-氨甲基-5-甲基己酸(普瑞巴林)的制备方法，是用S-(+)-亮氨酸经四氢锂铝还原反应后制得S-2-溴-4-甲基戊醇(式viii)，式viii经重氮化、取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种普瑞巴林（式ｉ）的制备方法，其特征是由Ｓ－２－氨甲基－２－异丁基丙二酸二乙酯（式ｉｉ）经脱羧、水解反应制得。　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴波峰，张挺，杜狄峥，
申请(专利权)人：上海臣邦医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]