N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯的制备方法技术

在醇介质中及在无机碱存在下，通过氨基酸烷基酯的无机酸盐与丙烯腈反应形成Ｎ－氰基乙基氨基酸烷基酯，然后使该Ｎ－氰基乙基氨基酸烷基酯与二碳酸二烷基酯反应，高产率制备Ｎ－烷氧羰基－Ｎ－氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

Process for preparing N- alkoxy -N- cyano amino acid alkyl ester

In alcohol medium and in the presence of inorganic alkali, the formation of N - cyanoethyl amino acid alkyl ester by inorganic acid salt and acrylonitrile amino acid alkyl ester, then the N - cyanoethyl amino acid alkyl ester and two carbonate two alkyl ester reaction, preparation methods of N - alkoxycarbonyl - N - cyanoethyl alkyl amino acid the yield of ester.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及以高产率制备可用作药物中间体的N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯和N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯和N-氰基乙基氨基酸烷基酯是极为重要的吡咯烷衍生物的前体化合物，而吡咯烷衍生物则是新的基于喹诺酮合成抗菌素的重要中间体(见EP 0688772A1)。EP 0688772A1公开了将二碳酸二叔丁酯作用于N-氰基乙基氨基酸烷基酯(后者通过氨基酸烷基酯盐酸盐与丙烯腈在氢氧化钾水溶液中反应得到)，制备N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。在上述方法中，用有机溶剂萃取所形成的N-氰基乙基氨基酸烷基酯，然后经过蒸馏分离。但是，很难说该方法是实用的，因为其产率只有很低的48％。由于N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯是通过由上述反应得到的N-氰基乙基氨基酸烷基酯与二碳酸二叔丁酯来制备的，所以，其产率取决于N-氰基乙基氨基酸烷基酯的产率，因此，绝不会超过48％。因此，迫切需要开发高产率获得N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯和N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。因此，本专利技术一个目的是提供一种高产率制备N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。本专利技术另一个目的是提供一种高产率制备N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。从下面的描述中我们将发现本专利技术的其它目的和优点。首先，根据本专利技术，本专利技术上述目的和优点是通过N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯的制备方法来实现的，它包括以下步骤(1)在醇介质中及在无机碱存在下，氨基酸烷基酯的无机酸盐与丙烯腈反应形成N-氰基乙基氨基酸烷基酯；及(2)N-氰基乙基氨基酸烷基酯与二碳酸二烷基酯反应，形成N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯。其次，根据本专利技术，本专利技术上述目的和优点是通过仅进行上述步骤(1)反应来制备N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法来实现的。分子中至少有一个氨基和一个烷氧羰基的任何已知化合物都可以不加限制地用作本专利技术所用的氨基酸烷基酯。这里所用术语“氨基”指至少有一个氢原子与氮原子连接的基团，如所谓伯氨基(-NH2)，亚氨基(＝NH)，或仲氨基如单取代氨基，其中的取代基是烃基，如烷基或芳烷基，或吡咯烷基。其中，所述氨基优选为伯胺基。至于氨基和烷氧羰基的数量，优选分子中含有一个氨基，并且含有一或两个烷氧羰基，优选含有一个烷氧羰基的化合物。用于本专利技术的氨基酸烷基酯的实例包括具有1-6个碳原子的低级烷基酯，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基的酯，所说氨基酸的实例包括甘氨酸，苯基甘氨酸，N-甲基甘氨酸，N-苄基甘氨酸，羟基苯基甘氨酸，丙氨酸，N-甲基丙氨酸，N-乙基丙氨酸，β-丙氨酸，N-甲基-β-丙氨酸，丝氨酸，高丝氨酸，异丝氨酸，S-乙酰基半胱氨酸，胱氨酸，苏氨酸，甲硫氨酸，高甲硫氨酸，缬氨酸，正缬氨酸，亮氨酸，正亮氨酸，异亮氨酸，苯基丙氨酸，羟基苯基丙氨酸，酪氨酸，甲状腺原氨酸，脯氨酸，羟脯氨酸，色氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，谷氨酸，高谷氨酸，谷氨酰胺，精氨酸，组氨酸，2-哌啶酸，α-氨基丁酸，β-氨基丁酸，γ-氨基丁酸和α-氨基异丁酸。其中有些氨基酸烷基酯有S-构型和R-构型光学异构体。这些光学异构体或外消旋混合物可以用于本专利技术。此外，可以使用不同氨基酸烷基酯的混合物。常用的无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸或磷酸可以不受任何限制地用作构成本专利技术氨基酸烷基酯的无机酸盐的无机酸。其中特别优选盐酸和硫酸，因为它们便于制备氨基酸烷基酯的无机酸盐。常用烷基醇可以不受任何限制地被用作本专利技术的醇介质。所述的醇的优选实例包括具有1-6个碳原子的直链和支链低级烷基醇，如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇和叔丁醇。任何已知的常规方法都可以不受任何限制地用于本专利技术，用来制备氨基酸烷基酯的无机酸盐的醇悬浮液。这些方法包括，例如，(1)将氨基酸烷基酯的无机酸盐分散在醇中；(2)将氨基酸烷基酯溶解在醇中，然后用与该氨基酸烷基酯等摩尔量的酸中和；(3)将等摩尔或更多量的无机酸加到氨基酸的醇悬浮液中进行酯化反应，然后将所得的醇悬浮液直接用于本专利技术；(4)将氨基酸的醇悬浮液与等摩尔或更多量的亚硫酰氯反应来进行酯化反应，所得醇悬浮液直接用于本专利技术等。在本专利技术氨基酸烷基酯的无机酸盐的醇悬浮液中，氨基酸烷基酯的无机酸盐中的烷基可以与醇中的烷基相同或不同。但是，由于在氨基酸烷基酯的无机酸盐与丙烯腈反应过程中可能会发生酯交换反应，所以本专利技术优选无机酸盐和醇具有相同类型的烷基，以避免这种交换反应发生。常用无机碱可以不受任何限制地被用作本专利技术的无机碱。无机碱的优选实例包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠，氢氧化钾和氢氧化锂；碱金属碳酸盐，如碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，碳酸氢钠，碳酸氢钾和碳酸氢锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钙和氢氧化镁；碱土金属碳酸盐，如碳酸钙，碳酸镁，碳酸氢钙和碳酸氢镁。其中，碱金属氢氧化物，如氢氧化钠，氢氧化钾和氢氧化锂；及碱金属碳酸盐，如碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，碳酸氢钠，碳酸氢钾和碳酸氢锂是特别优选的，因为它们使得中和反应很容易进行。如果无机碱的量太少，则氨基酸烷基酯的无机酸盐不能完全被中和，氨基酸烷基酯的无机酸盐与丙烯腈的反应就受到阻碍。相反，如果无机碱的量太大，将会使浆液的粘度增高，使搅拌变得困难。因此，相对于1mol氨基酸烷基酯的无机酸盐，无机碱的用量优选为1-6mol，更优选为1-4mol。当用于制备氨基酸烷基酯的无机酸盐的方法是通过将等摩尔或更多量的无机酸加到氨基酸的醇悬浮液中进行酯化反应，然后将所得醇悬浮液直接用于本专利技术，或是将氨基酸的醇悬浮液与等摩尔或更多量的亚硫酰氯反应来实现酯化反应，然后所得醇悬浮液直接用于本专利技术时，是将过量无机酸或二氧化硫溶解于醇悬浮液。因此，除了加入上述数量的无机碱外，还要加入能够中和过量无机酸或二氧化硫的无机碱。用于本专利技术的无机碱可以是多种形式，例如，粉状或片状。为了促进氨基酸烷基酯的无机酸盐的中和有效地进行，优选粉状无机碱。其中，特别优选采用由BET法测量其比表面积大于等于0.8m2/g的无机碱，更优选1.0-3.0m2/g。当使用具有较大比表面积的无机碱时，中和反应进行的速度几乎与用无机碱水溶液的速度相同。无机碱的晶格通常很小，在多数情况下其比表面积通常约为0.5m2/g或更小。因此，如果使用比表面积不小于0.8m2/g的无机碱，就需要磨碎。磨碎可以通过已知的各种磨机来进行，如棒磨机，球磨，振动磨，塔式粉碎机，胶体磨，喷射磨等。相反，即使使用比表面积大于3.0m2/g的无机碱，也不再期望有什么技术优点，而且很难说用研磨等方法将无机碱研磨成粉末是经济的。在本专利技术中，使氨基酸烷基酯的无机酸盐与无机碱接触的方法没有任何限制。这些方法例如包括，(1)将无机碱直接加到氨基酸烷基酯的无机酸盐的醇悬浮液中；(2)加入无机碱的醇悬浮液；及(3)将氨基酸烷基酯的无机酸盐的醇悬浮液加到无机碱的醇悬浮液中等。而且，如果使用对碱金属氢氧化物有高溶解性的醇，如甲醇，则亦可以使用溶于醇中的碱金属氢氧化物。在本专利技术中，由于氨基酸烷基酯的无机酸盐与丙烯腈之间的反应是化学计量的等摩尔反应，所以相对于氨基酸烷基酯的无机酸盐的1mol氨基，丙烯腈的用量至少为1mol。如果用量太大，就会发生如丙烯腈的聚合反应的副反本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备Ｎ－烷氧羰基－Ｎ－氰基乙基氨基酸烷基酯的方法，该方法包括以下步骤：（１）在醇介质中及在无机碱存在下，使氨基酸烷基酯的无机酸盐与丙烯腈反应，形成Ｎ－氰基乙基氨基酸烷基酯；及（２）使Ｎ－氰基乙基氨基酸烷基酯与二碳酸二烷基酯反应， 形成Ｎ－烷氧羰基－Ｎ－氰基乙基氨基酸烷基酯。

【技术特征摘要】
JP 1998-11-13 323450/19981.一种制备N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法，该方法包括以下步骤(1)在醇介质中及在无机碱存在下，使氨基酸烷基酯的无机酸盐与丙烯腈反应，形成N-氰基乙基氨基酸烷基酯；及(2)使N-氰基乙基氨基酸烷基酯与二碳酸二烷基酯反应，形成N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯。2.权利要求1的方法，其中所述氨基酸烷基酯的氨基是伯氨基。3.权利要求1的方法，其中所述醇介质是具有1-6个碳原子的直链或支链低级醇。4.权利要求1的方法，其中所述无机碱是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属氢氧化物或碱土金属碳酸盐。5.权利要求4的方法，其中所述无机碱是通过BET法测量其比表面积等于...

【专利技术属性】
技术研发人员：平野直树，岩崎史哲，
申请(专利权)人：德山株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]