具有抗HIV活性的8-羟基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-羧酸衍生物,制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及具有抗ＨＩＶ活性的８－羟基吡啶并［３，２－ｄ］嘧啶－７－羧酸衍生物，制备方法及用途。该类化合物具有式（Ⅰ）所示的通式：其中：Ｒ↓［１］代表氢原子，苄基，甲基；Ｒ↓［２］代表氢原子、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）的烷氧基、苄氧基、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基取代的氨基、杂环胺基，芳胺基，苄胺基；Ｒ↓［３］代表羟基、苄氨基；其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］可以是相同或不同。

8- hydroxy pyridine [3,2-d] pyrimidine -7- carboxylic acid derivative having anti HIV activity, preparation method and use

The present invention relates to with anti HIV activity with hydroxy pyridine and 3, 2D: 7 pyrimidine carboxylic acid derivatives, preparation method and application thereof. This kind of compounds having formula (I) represented by the following general formula: wherein: R: 1 represents a hydrogen atom, methyl benzyl, down 2; R represents a hydrogen atom, straight chain or branched chain (C: 1 C: 6) alkoxy, benzyloxy, straight chain or branched chain (C: 1 C: 6), amino amine, heterocyclic substituted alkyl arylamino, benzylamino; R: 3 representative hydroxyl, benzylamino; R: 1, R: 2 can be the same or different.

【技术实现步骤摘要】
具有抗HIV活性的8-羟基吡啶并[3,2W]嘧啶-7-羧酸衍生物，制备方法及用途本专利技术涉及8—羟基吡啶并[3,2』嘧啶-7-羧酸类新化合物；本专利技术也涉及 这些新化合物的制备方法；本专利技术还涉及这些新化合物在制造抗病毒药物上的用 途。HIV整合酶是HIV生命周期中必需的关键酶之一，其生物学作用是催化HIV 病毒基因组RNA逆转录所得的DNA整合到宿主细胞的染色体上。抑制了HIV整 合酶的活性或将此酶的活性降低到极低的水平，则可以有效抑制HIV病毒的繁 殖，从而达到治疗艾滋病(AIDS)的目的。此外，目甜尚未发现人体内有与HIV 整合酶同源的酶类存在。因而，将整合酶作为一个新的抗病毒靶标，开发新的抗 HIV药物是具有重要意义的。对HIV整合酶及其抑制剂的研究也因此成为热点。研究发现，8-羟基喹啉-7-羧酸类化合物(Merk， L870，810)能够与HIV整 合酶催化活性中心的Mg^络合从而抑制酶的活性，因而具有良好的抗病毒活性。 我们根据已经报到的小分子与HIV整合酶的分子识别机理以及生物电子等排等 药物设计原理，设计了8 —羟基吡啶并[3，2W]嘧啶-7-羧酸类新化合物；并利用 AutoDock3.05的分子对接软件对之进行初歩筛选评价，选取结果较好的化合物进 行了合成。通过对HIV病毒复制的抑制作用以及对整合酶活性的抑制作用等生物 性评价，发现该类化合物具有较明显的抑制整合酶以及体外抗HIV活性。本专利技术更确切地涉及式(I)的化合物<image>image see original document page 5</image>(I) 其中Ri代表的基团选自 氢原子、甲基、苄基， R2代表的基团选自氢原子、直链或支链(CrQ)的烷氧基、苄氧基、直链或支链(d-Q)烷 基取代的氨基、杂环胺基，芳胺基，苄胺基， R3代表的基团选自 羟基、苄氨基，所有化合物及其在药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。 毫无疑问-芳基可被理解为苯基、萘基、四氢萘基、二氢萘基、茚基或2，3-二氢 茚基，各自任选的被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基，直链或支链(C~C6)垸基、直链或支链(d~C6)烷氧基、氨基、 直链或支链氨基(Cr~C6)烷基，-其中各烷氧基部分可以是直链或支链的-，直 链或支链(d~C6)酰基、直链或支链(d~C6)烷氧基羰基，直链或支链(d~C6) 垸基氨基羰基和氧代。-杂环被理解为饱和或不饱和的单-或-二环基团，具有芳族和非芳族特征， 具有5至12个环原子，含有一个、两个或三个相同或不同的杂原子，杂原子选 自氧、氮、硫，杂环被理解为可以任选的被一个或多个相同或不同的取代基取代， 取代基选自卤素、羟基、直链或支链(C广C6)烷基、直链或支链(d~C6)烷氧 基、硝基、氧代和氨基(任意被一个或两个直链或支链(C广C6)垸基取代)。在杂环中，可以象征性而不加任何限制的提到吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪 唑基、4-H-吡喃-4-酮、吡嗪基、嘧啶基、异噁唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、 喹啉基、异喹啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1,2,3-噻二唑基......。在药学上可接受的酸中，可以不加限制的提到盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、 乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、 马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。在药学所接受的碱中，可以不加任何限制的提到氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。按照一种有利的变例，优选的本专利技术式(I )化合物是，其中， Ri代表苄氧基、甲氧基，R2代表代表氢原子、直链或支链(Q-C6)的垸氧基、苄氧基、直链或支链(CrC6)取代的氨基、杂环，R3代表氢原子、苄氨基,尤其有 利的是&代表[1]苄氧基或[2]甲氧基基，R2代表甲氧基、苄氧基、取代氨基、 含氮的饱和杂环，R3代表羟基、苄氨基。 按照本专利技术，优选的化合物是N-节基-2， 4-二甲氧基-8-羟基吡啶并[3， 2-d]嘧啶-7-羧酰胺 N-节基-2-甲氧基-4- (二甲基氨基)-8-羟基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-羧酰胺 N-苄基-2-甲氧基-4- (二乙基氨基)-8-羟基吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-羧酰胺 N-节基-2-甲氧基-4-(四氢吡咯-l-基)-8-羟基吡啶并[3， 2-d]嘧啶-7-羧酰胺N-节基-2-甲氧基-4-(四氢吡咯-l-基)-8-羟基吡啶并[3， 2-d]嘧啶-7-羧酰胺N-节基-2-甲氧基-4-吗啉基-8-羟基吡啶并[3， 2-d]嘧啶-7-羧酰胺 N-苄基-2-甲氧基-8-羟基-4- (4-甲基哌嗪-l-基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-羧酰胺N- (4-氟苄基)-2， 4-二甲氧基-8-羟基吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-羧酰胺 N- (4-氟节基)-2-甲氧基-4- (二甲基氨基)-8-羟基吡啶并[3， 2-d]嘧啶-7-羧酰胺N- (4-氟苄基)-2-甲氧基-4- (二乙基氨基)-8-羟基吡啶并[3， 2-d]嘧啶-7-羧酰胺N- (4-氟苄基)-2-甲氧基-4-(四氢吡咯-1-基)-8-羟基吡啶并[3，2-d]嘧 啶-7-羧酰胺N- (4-氟苄基)-2-甲氧基-4-(四氢吡咯-1-基)-8-羟基吡啶并[3,2-d]嘧 啶-7-羧酰胺N- (4-氟苄基)-2-甲氧基-4-吗啉基-8-羟基吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-羧酰胺 N- (4-氟苄基)-2-甲氧基-4- (4-甲基哌嗪-l-基)-8-羟基吡啶并[3，2-d] 嘧啶-7-羧酰胺2-苄氧基-4- (二甲基氨基)-8羟基吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸 2-苄氧基-4- (二乙基氨基)-8羟基吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸 2-节氧基-4-(四氢吡咯-1-基)-8羟基吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸2-苄氧基-4-(六氢吡啶-l-基)-8羟基吡啶并[3，2-(1]嘧啶-7-羧酸 2-节氧基-4-吗啉基-8羟基吡啶并[3, 2-d]嘧啶-7-羧酸 2_苄氧基-4- (4-甲基哌嗪-1-基)-8羟基吡啶并[3，2-01]嘧啶-7-羧酸 2- (4-氟苄氧基)-4- (二甲基氨基)-8羟基吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸 2_ (4-氟苄氧基)-4- (二乙基氨基)-8羟基吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸 2_ (4-氟苄氧基)-4-(四氢吡咯-l-基)_8羟基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-羧酸 2_ (4-氟苄氧基)-4-(六氢吡啶-l-基)-8羟基吡啶并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸 2- (4-氟节氧基)-4-吗啉基-8羟基吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-羧酸 2- (4-氟苄氧基)-4- (4-甲基哌嗪-l-基)-8羟基吡啶并[3，2-^1]嘧啶-7-羧酸优选的化合物构成本专利技术的完整内容的一部分。本专利技术还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(II)化合物作 为原料oHN I]JH按照有机合成常规的氯代条件，与三氯氧磷(P0C13)反应得到式(III)化 合物Cl按照有机合成常规的取代条件，式(ni)化合物与醇钠或胺反应得到式(IV)化合物o,、 (IV)其中R2是如上定义的。按照有机合成常规的取代条件，式(IV)化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）表示的化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ｒ↓［１］代表的基团选自：　氢原子、甲基、苄基，　Ｒ↓［２］代表的基团选自：　氢原子、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）的烷氧基、苄氧基、直链或支链（Ｃ ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基取代的氨基、杂环胺基，芳胺基，苄胺基，　Ｒ↓［３］代表的基团选自：　羟基、苄氨基，　所有化合物及其在药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。

【技术特征摘要】
1、式(I)表示的化合物其中R1代表的基团选自氢原子、甲基、苄基，R2代表的基团选自氢原子、直链或支链(C1-C6)的烷氧基、苄氧基、直链或支链(C1-C6)烷基取代的氨基、杂环胺基，芳胺基，苄胺基，R3代表的基团选自羟基、苄氨基，所有化合物及其在药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。2、 根据权力要求1的式(I)化合物，其特征在于R,代表苄基，R2代表氢原子、 直链或支链(crc6)的垸氧基、苄氧基、直链或支链(d-C6)烷基取代的氨基、杂环，杂环胺基，芳胺基，苄胺基，R3代表羟基。3、 根据权力要求l的式(I)化合物，其特征在于R,代表氢原子或甲基，R2代 表氢原子、直链或支链(CVQ)的垸氧基、苄氧基、直链或支链(d-C6)烷基 取代的氨基、杂环，杂环胺基，芳胺基，苄胺基，R3代表苄胺基。4、 式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用5-硝基尿嘧啶作为原料，其中 Ri和R2是如上定义的。本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原料<formula>formula see original document page 3</formula>按照有机合成常规的氯代条件，与三氯氧磷(P0C13)反应得到式(III)化合物:<formula>formula see original document page 3</formula>按照有机合成常规的取代条...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨铭，张春雷，俞飞，何梅孜，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]