尼麦角林舌下片及其制备方法技术

本发明专利技术公开了尼麦角林舌下片及其制备方法。本发明专利技术尼麦角林舌下片是以尼麦角林原料药与填充剂、崩解剂、润滑剂制成的舌下黏膜给药非速效制剂。在这种舌下片中，含有尼麦角林的重量份数为１～２０，含有填充剂的重量份数为２０～１５０，含有润滑剂的重量份数为０．３～３．５。本发明专利技术尼麦角林舌下片使用方便、不良反应小、顺应性好、质量稳定、能较慢释放、在舌下黏膜充分吸收、生物利用度高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂领域，更具体地说，涉及一种。
技术介绍
血管性痴呆症(VD)近年来呈现出迅速上升之势，随着城市化和老龄化趋势加重， 中国老年人口已经超过1.2亿人，老年疾病的发病率也逐年提高。而随着居民收入的提高， 使得老年人对生活质量的要求也随之提高。在此趋势下，对诸如血管性痴呆等疾病的治疗 药物的需求也大幅提高。VD症是一种机能下降，需要长期服药治疗的疾病，随着社会发展和 人们对于这类疾病重视程度的提高，对治疗药物的需求不断增长。在对医生的调查结果中 显示，8. 16%的医生认为这类市场药物供给严重不足，63. 2%的医生认为市场供给不足。 尼麦角林是意大利爱宝药厂首先开发的半合成麦角碱衍生物，属于神经系统药 物，具有a受体阻滞作用和血管扩张作用；可加强脑细胞能量的新陈代谢，增加氧和葡萄 糖的利用；可促进神经递质多巴胺的转换而增强神经传导；加强脑部蛋白质生物合成，改 善脑功能，从而对血管性痴呆具有良好的治疗作用，是直接对脑部起作用的药物。 尼麦角林为淡黄色结晶性粉末，稳定性差，在乙酸或丙酮中易溶，在水中不溶，在 氯仿或苯中溶解，在乙醚中微溶。目前，尼麦角林已上市的品种有片剂、缓释颗粒剂、胶囊 剂、粉针剂和注射液。有报道其口腔崩解片已完成临床前研究。尼麦角林口服制剂生物利 用度低，黏膜给药可以大大提高其生物利用度，同时也减少使用剂量，从而减少不良反应。 与注射剂相比，黏膜给药方法简便，病人可自行完成用药，在病人不能自主用药时，可由家 人给其用药，起效快，使用方便，顺应性好。但截至目前，尚未见有关尼麦角林黏膜给药的报 道。 口腔黏膜给药是较为常见的方式，它有如下优点与传统的口服给药方式相似，但 起效更快，给药方便，能随时停止；口腔黏膜面积约200cn^，有丰富的血管，药物可以通过毛 细血管直接进入体循环，较皮肤更易为药物穿透；低酶活性，避免胃肠道酶和酸的降解作用 及肝脏首过效应；与鼻黏膜相比，口腔黏膜不易损伤，修复功能强。 口腔黏膜给药系统可分为(陆彬，药物新剂型与技术，北京，人民卫生出版社， 1998 :435 451) : (1)舌下黏膜给药制剂；(2)颊黏膜给药制剂；(3) 口腔局部使用制剂。 其中舌下给药制剂研究最多。因为舌下黏膜血管丰富，舌下腺位于舌下黏膜，分泌、积存的 唾液多，药物在这里溶解吸收，疗效发挥迅速，尤其适用于救治某些急病病人。据测定，药物 从胃肠毛细血管吸收到发挥药效，约需10 20min，而舌下含药从口腔黏膜毛细血管吸收 到发挥作用仅需30 60s，比口服快10 20倍。 人口腔颊黏膜厚度为500 600iim、面积为50. 2cm^未角质化，舌下黏膜厚度为 100 200 ii m、面积为26. 5cm^未角质化，硬腭黏膜厚度为250 y m、面积为20. lcm^角质化， 齿龈黏膜厚度为200iim、角质化，可见，口腔黏膜各部位的厚度、面积以及角质化情况有明 显的差别。与口腔中其他部位的黏膜相比，舌下黏膜上皮未角化，利于吸收。舌下黏膜上皮 层厚度低于颊黏膜，通透性较后者高，合适的药物在该部位可被快速吸收。Schaff E A等在对颊黏膜和舌下给予米索前列醇的比较中发现，舌下给药的血浆浓度高于颊黏膜给药。 舌下给药的吸收途径是经舌静脉、面静脉和后腭静脉进入颈内静脉，经上腔静脉 至右心房(柏树令，系统解剖学[M]，北京，人民卫生出版社，2004 :257)。直肠给药的吸收 途径是一部分经直肠上静脉丛汇入直肠上静脉一肠系膜下静脉一门静脉一下腔静脉入右 心房；一部分经直肠下静脉丛汇入直肠下静脉和肛管静脉，再分别汇入髂内静脉和阴部内 静脉汇入下腔静脉入右心房。肌肉注射给药的吸收途径是经臀上、下静脉一髂内静脉一左、 右髂总静脉一下腔静脉一右心房(张建春等，口腔速释给药系统研究进展[J]，解放军药学 学报，2000， 16(4) :206 207)。可见舌下给药时药物吸收迅速，在很大程度上避免首过消 除。 一般来说，药物吸收按快慢排序依次为吸入、舌下、直肠、肌肉注射。 影响药物舌下吸收的因素(Siegel IA， Izutsu KT， Watson E. Mechanismsof non_electrolyte pene-tration across dog and rabbit oral mucosainvitro[J]. Arch Oral Biol， 1981,26(5) :357 361) : (1)药物的理化性质药物经口腔黏膜吸收主要与药 物的分子大小、脂溶性和离子化程度有关。亲水性物质的吸收速度与分子量大小有关。小分 子(<75 100D)物质能快速通过黏膜，通透性随分子量增大而急速下降(许清芳等，口腔 黏膜给药进展[J]，中国临床药学杂志，2000，9(4) :259 261)。舌下给药时非离子型药物 油水分配系数(K)在40 2000之间较好，K值过大，脂溶性过高而不溶于唾液，过小则亲水 性强，跨膜通透性差(Beckett AH，Moffat AC. Correlation of partitioncoefficients in n—h印tene—叫ueous systemswith buccal absorption data fora series of amines and acids[J].J Pharm Pharmacol, 1969， 21 (suppl) : 144S 150S)。许多有首过效应的脂溶性 药物通过舌下黏膜吸收的程度远大于口服给药后的吸收(Siegel IA. Effect of chemical structure on nonelectrolyt印enetration of oral mucosa[J].J Invest Dermatol, 1981,76(2) :137 14) (Squier CA， Wertz DW. Permeability and the pathophysiology of oralmucosa[J]. Adv Drug Del Rev， 1993， 12 (1 2) :13 24.)。 (2)唾液分泌舌 下唾液分泌量大，由于唾液的冲洗作用，不适合控释给药。唾液P朋.2 7. 2。随着唾液的 pH上升，能降低一些碱性药物的解离度和提高弱酸性药物的解离度，，能促进有机弱碱性药 物吸收而不利于弱酸性药物的吸收。(3)吸收促进剂的使用加入促透剂，可以改善口腔黏 膜的通透性。在促透剂的作用下，细胞-细胞交联发生改变，细胞间隙变宽，从而促进药物 渗透。另外，促透剂与肌纤蛋白丝的结合也能增加药物在细胞间的渗透(0h CK， Ritschel WA. Biopharmaceutic aspects of buccal absorption of Insulin[J]. Methods FindExp Clin Pharmacol, 1990， 12(3) :205 212)。常用促透剂有①螯合剂如依地酸盐(ED-TA)、 水杨酸钠；②表面活性剂如十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯十二烷基酯；③胆盐如脱氧胆酸 钠；④脂肪酸如油酸、辛酸；⑤非表面活性剂如月桂氮酮。 舌下给药系统包括片剂、贴剂、喷雾剂、水本文档来自技高网...

【技术保护点】
尼麦角林舌下片，其特征在于它是以尼麦角林原料药与填充剂、崩解剂、润滑剂制成的舌下黏膜给药制剂；在这种舌下片中，含有尼麦角林的重量份数为１～２０，含有填充剂的重量份数为２０～１５０，含有润滑剂的重量份数为０．３～３．５；所述的填充剂为单糖类的葡萄糖、果糖、阿拉伯糖，双糖类的乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖，寡糖及多糖类的葡聚糖、糊精、麦芽糊精、纤维素，多元醇类的山梨醇、甘露醇、木糖醇，或其混合物；所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素或其混合物；所述的润滑剂为聚乙二醇类、硬脂酸类、滑石粉或其混合物。

【技术特征摘要】
尼麦角林舌下片，其特征在于它是以尼麦角林原料药与填充剂、崩解剂、润滑剂制成的舌下黏膜给药制剂；在这种舌下片中，含有尼麦角林的重量份数为1～20，含有填充剂的重量份数为20～150，含有润滑剂的重量份数为0.3～3.5；所述的填充剂为单糖类的葡萄糖、果糖、阿拉伯糖，双糖类的乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖，寡糖及多糖类的葡聚糖、糊精、麦芽糊精、纤维素，多元醇类的山梨醇、甘露醇、木糖醇，或其混合物；所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素或其混合物；所述的润滑剂为聚乙二醇类、硬脂酸类、滑石粉或其混合物。2. 尼麦角林舌下片制备，其特征在于它是分...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘孝乐，朱丹，
申请(专利权)人：南昌弘益科技有限公司，
类型：发明
国别省市：36[中国|江西]