卡麦角林和其新型多晶型物的生产方法技术

本发明专利技术涉及一种新型卡麦角林多晶型物，其包括卡麦角林和甲基叔戊基醚，所述新型卡麦角林多晶型物称为ＴＡＭＥ型卡麦角林；本发明专利技术还涉及一种生产卡麦角林的新型方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及一种新型卡麦角林多晶型物。本专利技术还提供一种生产卡麦 角林的新型方法。
技术介绍
卡麦角林是学名为1_((6-烯丙基麦角灵-SP—基)-羰基)-1-(3-二 甲氨基丙基)-3-乙基脲的麦角灵的衍生物，并具有如下结构式(I):现已知其用于许多疾病的治疗，包括中枢神经系统障碍、可逆阻塞性 气道疾病、泌乳激素抑制，以及用于控制眼内压和治疗青光眼。在生成卡麦角林的合成途径的最终步骤中，结构式(II)的烯丙基酸中间体:<formula>formula see original document page 5</formula>与N-(3-二甲氨基丙基-N-乙基碳二亚胺(EDAC)反应生产卡麦角林，艮P:<formula>formula see original document page 6</formula>在通过该途径生产卡麦角林的已知方法中，结构式(II)的中间体、 EDAC (III)和三乙胺的混合物在二甲基甲酰胺存在下发生反应，且随后利 用二氯甲烷提取。如此生产的卡麦角林随后可经纯化方法(包括柱层析和通过许多溶剂 的结晶)，转化为用于加入药物制剂的所需多晶型物。通常的纯化程序包括 通过许多溶剂的部分结晶，以及溶剂提取程序。这些旨在除去包括不需要 的结构式(IV)卡麦角林异构体杂质，以及生产基本上由所需的卡麦角林 多晶型物组成的产 品。另外，通常设计一些方法生产适于在转化为所需晶型物和/或与赋形剂 等配制之前储存的稳定的单纯型卡麦角林。已有很多公知的不同晶型的卡麦角林，例如，国际公布W0 01/72747 中描述了 II型卡麦角林，又如国际公布W0 01/72746中描述了 VII型卡麦 角林。I型卡麦角林很有趣，且在国际公布W0 01/70740、 W0 03/078392及 W0 03/078433中描述了其制备方法。由国际公布W0 01/70740中记载可知利用包括甲苯/二乙醚混合物的溶剂制备晶状I型卡麦角林。由 W003/078392和WO03/078433知制备卡麦角林和甲苯的溶剂化物，且通过干燥该溶剂化物得到晶状I型卡麦角林。我们的国际公布W005/105796中描述并要求保护一种生产高丰度和高 纯度，且利用乙苯，任选连同正庚垸作为溶剂而具有所需粒子尺寸分布的I 型卡麦角林的方法。国际公布W005/105796中还描述了一种卡麦角林乙苯 溶剂化物。我们的英国专利申请0505965. 4和0515430. 7还描述并要求保 护一种生产高丰度和高纯度、利用4-氟甲苯、l-氯-4-氟甲苯、1，4-二氟苯 或1， 3， 5-三甲苯，再任选连同正庚烷作为溶剂而具有所需粒子尺寸分布的 I型卡麦角林的方法。在国际公布WO 2004/101510中还描述了一系列卡麦角林的多晶型物。 更详细地，在生产卡麦角林的通常方法中，结构式(II)的烯丙基酸 与EDAC在适合的反应介质中反应。例如，可用二甲基甲酰胺作为反应介质 (如在Bramilla等程序中)或使用其替代物乙腈。经许多提取步骤后，得 到卡麦角林溶液，该溶液可用于进一步纯化，和生产加入药物制剂中的所 需多晶型物的原材料，例如通过上述国际公布W0 05/105796和英国专利申 请0505965. 4和0515430. 7中的程序。通常不需要纯化由上述反应流程得到的溶液，以及立刻将其转化为所 需的多晶型物，并且可方便地储存，以用于最终用途。很明显，考虑到成 批储存其溶液是不方便的，且卡麦角林适合以固体型式储存。然而，如果 该溶液为卡麦角林的乙腈溶液，由该溶液直接得到卡麦角林是不可行的， 因为通过简单地蒸发该乙腈仅仅可得到一种油状物。另外，为由该乙腈溶 液得到固体卡麦角林的蒸发和其它可行技术通常导致得到含有杂质产品， 其中该卡麦角林可因包括例如上述结构式(IV)异构体的卡麦角林异构体 的杂质而受到污染。
技术实现思路
本专利技术源于对卡麦角林及其多晶型物和溶剂化物的生产中的许多溶剂 使用的研究，且特别解决了生产新型卡麦角林的问题，该新型卡麦角林具 有特别高的化学和多晶型物纯度，并且具有特别适用于成批储存的性能。在产生本专利技术的研究方案中，通过使用三氟甲苯(BTF)作为反应介质， 或作为该反应介质的化合物用于结构式(II)中间体与EDAC的反应，改进 如上所述的合成方法。曾发现通过使用BTF，不需要的卡麦角异构体的比例 低于使用二甲基甲酰胺时(例如由Brambilla等方法)，并且可以避免使用二氯甲垸作为提取溶液的环境问题。另外，发现由该方法产生的卡麦角林 包含非所需要异构体(包括结构式(IV)的异构体)的比例较所参考的之前任意一种方法都低，例如使用二甲基甲酰胺作为反应介质的Bramilla等 的方法和使用乙腈的方法。另一个方面，本专利技术使用甲基叔戊基醚(TAME)作为提取溶剂用以纯 化相对不纯的卡麦角林。令人惊奇地发现甲基叔戊基醚溶剂化物容易在高 纯度状态下直接分离，并且如果需要，该溶剂化物可在将其转化为所需卡 麦角林多晶型物的制备过程中储存。还发现TAME可用于由已经部分纯化的 产品制备纯多晶型均质卡麦角林。因此，根据本专利技术的一个方面，其提供制备具有高化学和多晶型物纯 度的新型固体型式的卡麦角林，该方法包括在含甲基叔戊基醚的溶剂中形 成卡麦角林溶液，并由该溶液回收所述固体型式物质。本专利技术还提供新型卡麦角林的甲基叔戊基醚溶剂化物。所述溶剂化物 区别于已知的卡麦角林多晶型物，本文中称为TAME型卡麦角林。根据本专利技术的另一个方面，提供TAME型卡麦角林，其对X射线20 角度的衍射图包含有分别在约13.99、 15.63、 16.16、 16.68、 17.06、 17.78、 20.78、 21.68、 23.40， 23.48和25.88附近的峰值。根据本专利技术的另一个方面，还提供TAME型卡麦角林，其具有表l所 示的X射线衍射图。本专利技术还提供TAME型卡麦角林，其显示了基本上与图4b所示相同的 X射线粉末衍射图。因此，本专利技术提供含其它多晶型物小于2 wt。/。的TAME型卡麦角林。优选地，该TAME型卡麦角林包括少于1 wt。/。的其它多晶型物。更优选地，该TAME型卡麦角林包括少于0.5 wtn/。的其它多晶型物。 最优选地，该TAME型卡麦角林包括少于0.1 wty。的其它多晶型物。 在实施例中更详细地提出的本专利技术的方法中，卡麦角林可溶解于包括 甲基叔戊基醚的溶剂中，并且将该溶液冷却至5。C或更低的温度。根据本 专利技术的第一方面，该溶剂优选包括至少75%的量的甲基叔戊基醚，优选至 少95%，和更优选地至少98%。在具体实施方案中，该溶剂仅包括甲基叔 戊基醚。还可采用替代方案，例如作为合成卡麦角林的部分制备方法，甲基叔 戊基醚可用作由液相提取卡麦角林的溶剂。这样，根据本专利技术的另一个方 面，提供制备新型固体型式的，具有高化学和多晶型物纯度的卡麦角林的 方法，包括由其液相溶液提取卡麦角林，使用包括甲基叔戊基醚的溶剂， 以及由甲基叔戊基醚相回收所述固体型式物质。优选地，该溶液包括至少75%的甲基叔戊基醚，更优选地至少95%， 和更优选地至少98%。在具体实施方案中，该溶剂仅包括甲基叔戊基醚。在如下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种ＴＡＭＥ型卡麦角林溶剂化物，包含有卡麦角林和甲基叔戊基醚的卡麦角林。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AK格林伍德，P巴特阿尔拉，M拉萨，
申请(专利权)人：雷索卢蒂恩化学品有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]