一种O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种O‑[2‑[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]‑N‑[芴甲氧羰基]‑L‑酪氨酸的制备方法，属于化合物的合成技术领域。本发明专利技术方法是以式<Ⅱ>所示化合物为原料，与N‑(叔丁氧羰基)乙醇胺和三苯基膦发生Mitsunobu反应，所得产物与无机碱发生水解反应形成金属盐中间体，然后经酸化后在Pd/C催化剂的作用下氢化，以及对氨基进行保护后，制得式<Ⅰ>所示化合物。本发明专利技术提供了一种工艺简单稳定、操作可控、制备成本低，并能有效去除反应过程中的副产物、分离纯化容易、杂质含量低，且目的化合物的收率高、纯度高、产能高，适合工业化生产的L‑酪氨酸衍生物的制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化合物的合成，具体涉及一种o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的制备方法。

技术介绍

1、l-酪氨酸衍生物为重要的药物中间体，其广泛应用于各类药物分子如拮抗剂分子、抑制剂、聚环肽多肽药物的合成和筛选以及细胞培养基的制备等。o-（2-氨基乙基）-l-酪氨酸是l-酪氨酸衍生物中重要的一种，其在pdc药物中作为重要的连接子（linker）越来越受药物化学家的关注与应用，其具有如下式<i>所示的化学结构式：

2、

3、关于上述式<i>所示化合物的合成方法，较少有文献进行提及，仅见的合成方法是两篇中国专利文献。

4、专利文献一（cn 110015978 b）公开了一种o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸制备的方法，该专利文献采用的制备工艺路线如下：

5、

6、上述合成路线中，采用l-酪氨酸苄酯对甲苯磺酸盐作为起始物料，存在市场上不易获得且价格昂贵的问题。在制备该起始物料时，一般是采用l-酪氨酸选择性上苄本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，是以式<Ⅱ>所示化合物为原料，与N-(叔丁氧羰基)乙醇胺和三苯基膦发生Mitsunobu反应，所得产物与无机碱发生水解反应形成金属盐中间体，然后经酸化后在Pd/C催化剂的作用下发生氢化反应，以及对氨基进行保护后，制得式<Ⅰ>所示化合物；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱为一价金属无机碱和/或二价金属无机碱，其中，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁中的一种或两种以上的任意...

【技术特征摘要】

1.一种o-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的制备方法，其特征在于，是以式<ⅱ>所示化合物为原料，与n-(叔丁氧羰基)乙醇胺和三苯基膦发生mitsunobu反应，所得产物与无机碱发生水解反应形成金属盐中间体，然后经酸化后在pd/c催化剂的作用下发生氢化反应，以及对氨基进行保护后，制得式<ⅰ>所示化合物；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱为一价金属无机碱和/或二价金属无机碱，其中，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁中的一种或两种以上的任意组合；所述式<ⅱ>所示化合物与无机碱的摩尔比为0.9～1:1～3。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应于溶剂中进行，所述溶剂选自醚类溶剂、醇类溶剂、腈类溶剂中的至少一种；所述醚类溶剂为含有醚键-o-，且碳原子数为1至10个的链状化合物或环状化合物，其中，所述醚类溶剂包括乙醚、丙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、甲基环戊基醚中的至少一种；所述醇类溶剂为具有一个或多个羟基取代的碳原子数为1至6个的直链或支链烷基形成的一元醇或多元醇，其中，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇、三氟乙醇中的至少一种；所述腈类溶剂为具有一个或多个氰基取代的碳原子数为1至6个的直链或支链烷基形成的腈类，其中，所述腈类溶剂包括乙腈和/或丙腈；所述溶剂的用量为式<ⅱ>所示化合物重量的1-20倍。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，水解反应时通过加入抗溶剂进行结晶，得到金属盐中间体；所述抗溶剂为醇与芳香烃的混合物，其中，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的至少一种；所述芳香烃为甲苯、乙苯、二甲苯中的至少一种。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述抗溶剂为异丙醇和甲苯按照体积比为1:3的混合物。

6.根据权利要求1或...

【专利技术属性】
技术研发人员：李长松，孙绍光，宋德富，
申请(专利权)人：成都海杰亚医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：