本发明专利技术涉及立体异构体纯的（＋）－２－［１－（３－乙氧基－４－甲氧基苯基）－２－甲磺酰基乙基］－４－乙酰氨基异吲哚啉－１，３－二酮（基本上不含其（－）异构体）及其前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂合物、水合物和笼形包合物。本发明专利技术也涉及２－［１－（３－乙氧基－４－甲氧基苯基）－２－甲磺酰基乙基］－４－乙酰氨基异吲哚啉－１，３－二酮的（＋）对映异构体的使用方法和包含该化合物的药用组合物。所述方法包括治疗和／或预防可通过降低ＴＮＦ－α水平或抑制ＰＤＥ４而改善的病症的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
(+)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基-4-乙酰氨基异吲 咮啉-l，3-二酮、其合成方法及其组合物本申请是针对申请号为200610137407.4的分案申请再次提出的分案申 请。本申请以如下申请为基础提出申请日2003年3月20日；申请 号03811093.8;专利技术名称(+)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰 基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-l，3-二酮使用方法及其组合物。1. 专利
本专利技术涉及2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨 基异吲哚啉-l，3-二酮的(+)对映异构体的使用方法和包含该化合物的组合物。2.
技术介绍
肿瘤坏死因子-a(TNF-a)是一种主要由单核樣菌细胞应答免疫刺激物时 释放的细胞因子。TNF-a能够促进例如分化、募集、增殖和蛋白质降解等 大多数细胞过程。在低水平下，TNF-a具有防止传染物、胂瘤和组织损伤 的保护作用。但TNF-a还在许多疾病中起作用。当给予哺乳动物或人 TNF-a时，TNF-a会引起或加重炎症、发烧、心血管作用、出血、凝固以 及与急性感染和休克期出现的那些反应相类似的急性期反应。在许多疾病 和病症都涉及到提高的或无调节的TNF-a生成，例如癌，如实体瘤和血液 性肺瘤；心脏病，如充血性心力衰竭；以及病毒感染、遗传疾病、炎性疾病、变应性疾病和自身免疫疾病。环月泉苦酸(CAMP)也在许多疾病和病症中起作用，例如但不限于哮喘、炎症以及其它病症(Lowe和Cheng, Z>wgs Ae F^wre， 17 (9)期:799-807页，1992年)。已表明，炎性白细胞中cAMP水平的提高抑制了它们的活化以及随后包括TNF-a和NF-kB的炎症介质的释放。cAMP水平提高也会导致呼吸道平滑肌的^H也。认为cAMP失活的主要细胞机制是由于被称为环核普酸磷酸二酯酶(PDE)的 一力矣同功酶石皮坏了 cAMP (Beavo和Reitsnyder, 7VewA /尸/zam2., 11期:150-155页，1990年)。已知有11个PDE家族成员。现已证实，例如抑制PDE IV型对抑制炎症介质的释放和呼吸道平滑肌松弛都特别有效(Verghese等，Jowma/ o/P/zamwco/ogy 五x/ m'膨to/ 7T7era/)ew,ics， 272(3)期1313-1320页，1995年)。因此，特异性抑制PDE4 (PDE IV)的化合物，可抑制炎症，促进呼吸道平滑肌松弛，而且具有很少的不需要的例如心血管或抗血小板作用等副作用。在可接受的治疗剂量下，目前使用的PDE4抑制剂缺乏选择性。癌是一种特别具有破坏性的疾病，并且血液中TNF-a水平的提高，预示存在患有癌症以及癌症扩散的危险。通常，癌细胞不能在健康主体的循环系统中存活，其中一个原因在于血管内壁充当了瘤细胞外渗的屏障。但是体外实验已表明，细胞因子水平提高可充分地促进癌细胞粘附在内皮上。 一种解释是，例如TNF-a等细胞因子刺激被称为ELAM-1的细胞表面受体(内皮细胞-白细胞祐着分子)的生物合成和表达。ELAM-1是被称为LEC-CAMs (包括LECAM-1和GMP-140)的钙-依赖性细胞粘着受体家族中的一员。在炎症反应过程中，内皮细胞上的ELAM-1起白细胞归巢受体的作用。近来研究表明，内皮细胞上的ELAM-1能介导促进结肠癌细胞粘附在用细胞因子处理的内皮上(Rice.等，1989年，5Wece, 246期1303-1306页)。例如关节炎、相关的关节炎病症(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)、肠炎(例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)、脓毒病、银屑病、特异性皮炎、接触性皮炎和慢性阻塞性肺病、慢性肺炎等炎性疾病也是普遍的疑难疾病。在炎症反应中，TNF-a起关键作用，将它们的拮抗剂给予炎性疾病动物模型，可阻断慢性和急性反应。病毒感染、遗传性疾病、炎性疾病、变应性疾病以及自身免疫疾病都涉及到提高或无调节的TNF-a生成。这些疾病实例包括但不限于HIV(人体免疫缺陷病毒)；肝炎；成人呼吸窘迫综合征；骨吸收病；慢性阻塞性肺病；慢性肺炎；哮喘，皮炎；囊样纤维化；败血症性休克；脓毒病；内毒素性休克；血液动力性休克；脓毒病综合征；局部缺血后再灌注损伤；脑膜炎；银屑病；纤维变性疾病；恶病质；移植排斥；自身免疫疾病；类风湿性脊推炎；关节炎病症，例如类风湿性关节炎和骨关节炎；骨质疏松症；节段性回肠炎；溃疡性结肠炎；肠炎；多发性硬化；系统性红斑狼痴；麻风病的ENL;辐射损伤；哮喘；含氧量高的肺泡损伤。Tracey等，1987年，Wafwre, 330期:662-664页和Hinshaw等，1990年，Oc. STzocA:,30期:279-292页(内毒素性休克)；Dezube等，1990年，丄薩，335期:662页(恶病质)；Millar等，1989年，， 2期712-714页和Ferrai-Baliviera等，1989年，AcA.， 124期1400-1405页(成人呼吸窘迫综合征)；Bertolini等，1986年，A^/m, 319期:516-518页，Johnson等，1989年，Endocrinology 124期:1424-1427页，Holler等，1990年，S/ood， 75期:10U-1016页，和Grau等，1989年，TV. /, 320期:1586-1591页(骨吸收病)；Pignet等，1990年，Atowe , 344期245-247页，Bissonnette等，1989年，//7amwaow， 13期:329-339页和Baughman等，1990年， /丄W. C7/. Med， 115期:36-42页(慢性肺炎)；Elliot等，1995年，P/^rwac., 17期141-145页(类风湿性关节炎)；von Dullemen等，1995年，GWraetera/ogy， 109期129-135页(节段性回肠炎)；Duh等，1989年,P賜.舰86期:5974-5978页，Poll等，1990年，iVoc. Ato.87期:782-785页，Monto等，1990年，祝ood，79期:2670页，Clouse等，1989年，J /w/mmo/. ， 142期:431-438页，Poll等，1992年，J/nS i 仏Hwm. i rav/n^， 191-197页，Poli等，1990年，iVoc. iVa」<^^. ， 87期:782-784页，Folks等，1989年，尸A^5， 86期:2365-2368页(HIV和fflV引起的机会感染)。可阻断包括TNF-a的某些细胞因子的活性或抑制其生成的药物，将是有用的治疗剂。已经证明，许多小分子抑制剂能够治疗或预防涉及TNF-a的炎性疾病(参见Lowe的综述，1998年，五:qa (9; /. TTzw.尸a&， 8期:1309-1332页)。这一类分子是美国专利6,020,358号描述的取代的苯乙基砜类化合物。3.专利技术概迷本专利技术涉及使用取代的苯乙基砜化合物的对映异构体及其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、笼形包合物、前药和多晶型物治疗疾病和病本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药用组合物，所述组合物包含立体异构体纯的（＋）－２－［１－（３－乙氧基－４－甲氧基苯基）－２－甲磺酰基乙基］－４－乙酰氨基异吲哚啉－１，３－二酮，或其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，以及药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
【技术特征摘要】
US 2002-3-20 60/366,515;US 2003-1-7 60/438,4501.一种药用组合物，所述组合物包含立体异构体纯的(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮，或其药学可接受的盐、溶剂合物或水合物，以及药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。2. 权利要求l的药用组合物，所述药用组合物适合经胃肠外、经皮、 粘膜、鼻、口颊、舌下或口给予患者。3. 权利要求2的药用组合物，所述药用组合物适合经口给予患者。4. 权利要求2的药用组合物，其中所述立体异构体纯的(+)-2-[1-(3-乙 氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-l，3-二酮的量为 lmg-1000mg。5. 权利要求4的药用组合物，其中所述立体异构体纯的(+)-2-[1-(3-乙 氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-l,3-二酮的量为 5mg-500mg。6. 权利要求5的药用组合物，其中所述立体异构体纯的(+)-2-[l-(3-乙 氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-l，3-二酮的量为 10mg-200mg。7. —种单位剂型，所述剂型包含立体异构体纯的(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异p引。朵啉-l,3-二酮，或其药学可 接受的盐、溶剂合物或水合物；以及药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。8. 权利要求7的剂型，所述剂型适合经胃肠外、经皮、粘膜、鼻、口 颊、舌下或口给予患者。9. 权利要求8的剂型，所述剂型为胶嚢剂或片剂。10. 权利要求9的剂型，所述剂型为气雾剂。11. 权利要求7的剂型，其中所述立体异构体纯的(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-l,3-二酮的量为lmg-謂0mg。12. 权利要求ll的剂型，其中所述立体异构体纯的(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-l，3-二酮的量为5mg-500mg。13. 权利要求12的剂型，其中所述立体异构体纯的(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰...
【专利技术属性】
技术研发人员：PH谢菲尔，GW穆勒，HW满，C葛，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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