【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种用于aβ1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂的制备及其应用。
技术介绍
1、阿尔茨海默病（ad）是一种神经退行性疾病，通常影响65岁以上的人。其特征是渐进性记忆丧失、认知能力下降、语言障碍、情绪不稳定和自我照顾能力的丧失。众所周知，ad有两个主要的病理特征：由β-淀粉样肽（aβ）组成的β-淀粉样斑块和神经纤维缠结，由过度磷酸化的tau蛋白引起的缠结。aβ肽以多种形式存在，包括可溶性单体、二聚体、低聚物、不溶性聚物，其中aβ聚集物对人体具有一定的毒性。因此，aβ聚集物的检测既具有基础的病理研究意义，又具有临床诊断意义。
2、针对阿尔茨海默病（ad）的诊断，在过去二十年中，采用了不同的化学手段，包括正电子发射断层扫描（pet）、单光子发射计算机断层扫描（spect）、磁共振成像（mri）和荧光成像。值得注意的是，荧光成像是近年来一种新兴技术，具有高灵敏度和选择性、优良的信号背景比和时空分辨率、易于操作和实时检测，非常适合于ad的原位诊断。其中溶酶体是aβ的主要降解途径和aβ积累的中心枢纽。细胞物质积累能引起的溶酶体腔内粘度的增加，因此检测细胞水平的粘度在病理研究中起着至关重要的作用。
3、在用于淀粉样蛋白检测的荧光探针中，用共轭链连接的供体－受体结构是一类常见的荧光探针。通过简单地调整供体和受体基团之间的共轭双键的长度，就可以将荧光探针的发射波长调整到nir范围。通常，d-π-a型骨架的荧光探针与淀粉样蛋白有更优的结合能力；而d-π-a-π-d型骨架的荧光探针则展
技术实现思路
1、为解决现有技术的缺点和不足之处，本专利技术的首要目的在于提供一种用于aβ1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂。
2、本专利技术设计并合成了两种供体-受体-供体（d-π-a-π-d）型光敏剂，我们引入间卤素苯作为受体，6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓作为淀粉样蛋白的供体和靶向基团，合成了光敏剂qm-phcl和qm-phbr。我们发现，qm-phcl和qm-phbr能够靶向于aβ淀粉样蛋白，能实现β-淀粉样蛋白成像和粘度成像的双功能成像，并能对环境中粘度的变化做出相应的荧光响应，有望用于阿尔兹海默症的早期诊断与治疗。
3、本专利技术的另一目的在于提供上述喹啉鎓类光敏剂的制备方法。
4、本专利技术的再一目的在于提供上述喹啉鎓类光敏剂的应用。
5、本专利技术目的通过以下技术方案实现：
6、一种用于aβ1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂，其结构式如式（i）所示：
7、式（i），
8、式（i）中，r为br或cl。
9、上述用于aβ1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂的制备方法，包括以下步骤：
10、（1）将巴豆醛、甲苯和n,n-二甲基-1,4-对苯二胺（对二甲氨基苯胺）加入盐酸溶液中，抽真空充入惰性气体保护，再将反应体系加热至115 ± 5℃进行回流反应；待反应结束后，冷却至室温，后处理得到中间体1，其结构如式（ii）所示；
11、式（ii）；
12、（2）将中间体1和有机溶剂加入至反应容器中，再加入碘甲烷，抽真空充入惰性气体保护，加热至80 ± 5℃进行回流反应，待反应结束后，冷却至室温，后处理得到中间体2，命名为6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓，其结构如式（iii）所示；
13、式（iii）；
14、（3）将哌啶滴加到6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓与5-氯异苯二醛的有机溶剂中得到反应体系，或将哌啶滴加到6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓与5-溴异苯二醛的有机溶剂中得到反应体系，然后将反应体系加热至80℃进行反应1.5-2h，冷却至室温，去除溶剂，纯化得到终产物即所述喹啉鎓类光敏剂，如式（i）所示。
15、步骤（1）中所述的巴豆醛和n,n-二甲基-1,4-对苯二胺的摩尔比为1：1.86。
16、步骤（1）中所述的甲苯用量为每克n,n-二甲基-1,4-对苯二胺加入8~10ml甲苯。
17、步骤（1）中所述的盐酸溶液的浓度为6 mol/l。
18、步骤（1）中所述的惰性气体为氮气或者氩气。
19、步骤（1）中所述的反应时间为4～6小时。
20、步骤（1）中所述的后处理为：先将甲苯萃取除去，再在冰浴中调ph至中性，再用二氯甲烷萃取、旋干、制砂，最后用柱层析进行纯化；纯化中使用的硅胶柱200目，流动相石油醚：乙酸乙酯=20：1（v/v）。
21、步骤（2）中所述的有机溶剂为乙醇溶液。
22、步骤（2）中所述的中间体1和碘甲烷的摩尔比为1：2.45。
23、步骤（2）中所述的反应时间为8～12小时（优选为10小时）。
24、步骤（2）中所述的后处理步骤为：将反应液旋干、制砂，然后柱层析将其纯化；纯化中使用的硅胶为200目，流动相为二氯甲烷：甲醇=40：1（v/v）。
25、步骤（3）中所述的6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓和5-氯异苯二醛的摩尔比为5:1，所述的6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓和5-溴异苯二醛的摩尔比为5:1。
26、步骤（3）中所述的哌啶用量为100 μl每0.5 mmol 6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓。
27、步骤（3）中所述的有机溶剂为无水乙醇。
28、步骤（3）中所述的纯化步骤为：抽滤析出的固体化合物，用无水乙醇洗涤3次，干燥，再用柱层析进行纯化；纯化中使用的中性氧化铝为100~200目，流动相为二氯甲烷：甲醇=20：1（v/v）。
29、本专利技术所述用于aβ1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂可用于制备用于诊断阿尔兹海默症（ad）的产品。
30、所述的产品包括荧光探针，检测（诊断）试剂及试剂盒等。
31、本专利技术所述用于aβ1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂可用于制备体外检测aβ淀粉样蛋白的产品。
32、所述的产品包括荧光探针，检测（诊断）试剂及试剂盒等。
33、所述的aβ淀粉样蛋白为aβ1-42聚集体。
34、与现有技术相比，本专利技术具有如下优点及有益效果：
35、1、本专利技术中包括了两种未报道靶向aβ淀粉样蛋白光敏剂，可用于aβ蛋白的成像，可用于早期阿尔兹海默症的诊断与治疗。
36、2、本专利技术中的光敏剂在pbs溶液中与aβ1-42聚集体结合之后荧光明显增强，且对于ad小鼠脑部其他的离子、氨基酸、aβ寡聚体、单体有明显的选择性。同时对appswe/psen1转基因ad小鼠的皮质有很好的成像，可用于制备诊断阿尔兹海默症（ad）的药物。
37、3、本专利技术中所述本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于Aβ1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂，其特征在于，其结构式如式（I）所示：
2.权利要求1所述用于Aβ1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述的巴豆醛和N,N-二甲基-1,4-对苯二胺的摩尔比为1：1.86；
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述的有机溶剂为乙醇溶液；
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述的6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓和5-氯异苯二醛的摩尔比为5:1，所述的6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓和5-溴异苯二醛的摩尔比为5:1；
6.权利要求1所述用于Aβ1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂在制备用于诊断阿尔兹海默症的产品中的应用。
7.权利要求1所述用于Aβ1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂在制备检测体外Aβ淀粉样蛋白的产品中的应用。
8.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的Aβ淀粉样蛋白为Aβ1-42聚集体。
...【技术特征摘要】
1.一种用于aβ1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂，其特征在于，其结构式如式（i）所示：
2.权利要求1所述用于aβ1-42蛋白成像和粘度成像的喹啉鎓类光敏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述的巴豆醛和n,n-二甲基-1,4-对苯二胺的摩尔比为1：1.86；
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述的有机溶剂为乙醇溶液；
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述的6-（二甲基氨基）-1,2-二甲基喹啉-1-鎓和5-...
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