【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，特别涉及一种用于糖尿病创面愈合的双层微针及其制备方法与应用。
技术介绍
1、糖尿病溃疡是糖尿病常见的并发症之一，也是导致糖尿病患者截肢的主要原因。由于糖尿病溃疡的高发病率给糖尿病患者家庭和医疗保健系统都带来了严重的经济负担。皮肤伤口的愈合是一个包含炎症、增殖和重塑三个阶段的动态复杂过程。然而，伤口微环境过表达的基质金属酶-9和局部高血糖会阻碍伤口组织进入重塑阶段。长期高血糖会抑制血管新生和多种生长因子表达等，从而形成慢性难愈合伤口。同时，微环境过表达的基质金属酶-9会分解伤口愈合过程中的多种基质蛋白和生长因子，进一步阻碍组织再生。因此，高血糖和基质金属酶-9被认为是治疗慢性糖尿病伤口的新靶点。最严重地是，糖尿病溃疡由于局部高血糖、慢性炎症、反复感染等原因，使用常规的治疗方法是无法很好的促进创面愈合的。目前，伤口敷料和水凝胶用于治疗糖尿病伤口取得了很大的进步，但其仍具有功能单一、药物难以渗透到深部、修复效果有限以及从伤口上剥离粘性敷料造成的二次创伤等缺点。因此，临床迫切需要开发一种能糖尿病伤口的有效治疗方案。
2、尽管在开发消耗葡萄糖以促进糖尿病伤口愈合的葡萄糖消耗系统(如局部应用的水凝胶、纳米材料或微粒)方面取得了巨大进步，但所开发的平台通常存在药物向深层组织渗透有限的问题，从而导致调节深层伤口组织高血糖状态的效果不佳。一氧化氮作为一种抗菌消炎剂，已被证实可安全有效地用于糖尿病伤口治疗，因为一氧化氮是一种内源性气体递质，参与调节各种重要的伤口愈合过程，包括抗炎、抗感染、细胞迁移、胶原形成和血管生成
3、因此，有必要开发一种能够持续释放一氧化氮同时能调节创面周围的血糖水平的用于糖尿病创面愈合的药物。
技术实现思路
1、本专利技术目的是提供一种用于糖尿病创面愈合的双层微针及其制备方法与应用，该微针不仅可以对糖尿病特殊的微环境响应释放一氧化氮气体，还可以通过调节糖尿病伤口周围的血糖水平加速糖尿病创面的愈合。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、在本专利技术的第一方面，提供了一种用于糖尿病创面愈合的双层微针，所述双层微针包括多个阵列于背衬层的微针；所述背衬层为含有水溶性基质的制备液填固化而成；所述微针从上到下依次包括：
4、针尖，为含有酶响应性基质材料和葡萄糖氧化酶的制备液固化而成；
5、基座，为含有酸性ph响应性的金属有机骨架纳米粒子和水溶性基质的制备液固化而成；
6、其中，所述酸性ph响应性的金属有机骨架纳米粒子的制备方法包括：
7、将精氨酸和纳米粒子混合搅拌后，离心除去上清并洗涤除去纳米粒子表面未结合上的精氨酸，干燥后得到所述酸性ph响应性的金属有机骨架纳米粒子。
8、进一步地，所述针尖中，先将酶响应性基质材料溶解于水中获得浓度为5wt％-20wt％酶响应基质材料的水溶液，后加入所述葡萄糖氧化酶；所述葡萄糖氧化酶和所述酶响应基质材料的水溶液的质量体积比为10-100μg/ml；
9、所述基座中，先将水溶性基座基质溶解于水中获得浓度为12wt％-40wt％的基质溶液，后加入酸性ph响应性的金属有机骨架纳米粒子；所述酸性ph响应性的金属有机骨架纳米粒子和所述基质溶液的质量体积比为10-50mg/ml。
10、进一步地，所述针尖制备液、所述基座制备液、所述背衬层制备液的体积比为(0.1-0.5)：0.1：0.2。
11、在本专利技术的第二方面，提供了一种用于糖尿病创面愈合的双层微针的制备方法，所述方法包括：
12、将酶响应性基质材料溶解于水中获得酶响应基质材料的水溶液，后加入葡萄糖氧化酶混匀，获得针尖制备液，利用高速离心法填充于双层微针模具的针尖部分，固化后去除多余针尖填充基质，获得针尖；
13、将水溶性基座基质溶解于水中获得基质溶液，加入酸性ph响应性的金属有机骨架纳米粒子混匀，得到基座制备液，通过真空浇筑法将水溶性基座填充基质填充到双层微针模具的基座部分，去除多余基座填充基质，获得基座；
14、将水溶性基质溶于水中，获得背衬层制备液，通过真空浇筑法加入到所述双层微针模具的背衬部分，干燥后分离所述双层微针模具，得到所述的用于糖尿病创面愈合的双层微针。
15、在本专利技术的第三方面，提供了所述的双层微针在制备用于治疗糖尿病创面愈合的药物中的应用。
16、本专利技术实施例中的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：
17、1、本专利技术通过在针尖负载葡萄糖氧化酶可以调节创面周围的血糖水平，通过在基座含有酸性ph响应性的金属有机骨架纳米粒子和水溶性基质的制备液固化而成，利用精氨酸作为释放一氧化氮前体，可以通过基质金属蛋白酶-9控制葡萄糖氧化酶实现对一氧化氮的持续释放，可以对糖尿病特殊的微环境响应，产生一氧化氮气体。本专利技术的用于修复糖尿病创面的产一氧化氮气体多层微针贴片贴在伤口床时，微针基座和针尖可以进入伤口深部，能使伤口深部一氧化氮气体含量增加和血糖浓度降低。
18、2、本专利技术的用于修复糖尿病创面的产一氧化氮气体多层微针贴片还具有制备简单、易批量化、使用方便等优点。
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1.一种用于糖尿病创面愈合的双层微针，其特征在于，所述双层微针包括多个阵列于背衬层的微针；所述背衬层为含有水溶性基质的制备液填固化而成；所述微针从上到下依次包括：
2.根据权利要求1所述的一种用于糖尿病创面愈合的双层微针，其特征在于，所述酸性pH响应性的金属有机骨架纳米粒子的制备方法中所用的纳米粒子选自ZIF-8、ZIF-67、UiO-66、MIL-100、MIL-53中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种用于糖尿病创面愈合的双层微针，其特征在于，所述酶响应性基质材料选自甲基丙烯酸酯透明质酸、明胶、丝素蛋白、甲基丙烯酸酯丝素蛋白中的一种；所述水溶性基质选自聚乙烯醇、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、壳寡糖中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种用于糖尿病创面愈合的双层微针，其特征在于，每个所述微针呈圆锥形，高度为600μm-850μm，底部直径为300-500μm。
5.根据权利要求1所述的一种用于糖尿病创面愈合的双层微针，其特征在于，相邻的所述微针的针尖的间距为500-700μm，每个所述微针的针尖直径<10μm。
6.一种权利要求1-5任一所述的用于糖尿病创面愈合的双层微针的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
7.根据权利要求6所述的一种用于糖尿病创面愈合的双层微针的制备方法，其特征在于，所述酶响应基质材料的水溶液的浓度为：5wt％-20wt％；所述葡萄糖氧化酶和所述酶响应基质材料的水溶液的质量体积比为10-100μg/mL；
8.根据权利要求6所述的一种用于糖尿病创面愈合的双层微针的制备方法，其特征在于，所述针尖制备液、所述基座制备液、所述背衬层制备液的体积比为(0.1-0.5)：0.1：0.2。
9.根据权利要求6所述的一种用于糖尿病创面愈合的双层微针的制备方法，其特征在于，所述高速离心法中离心的参数为2800-4200转/分钟，5-10分钟；所述真空浇筑法中真空浇筑的参数为-0.1±0.05兆帕、20-40分钟。
10.权利要求1-5所述的双层微针在制备用于治疗糖尿病创面愈合的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种用于糖尿病创面愈合的双层微针，其特征在于，所述双层微针包括多个阵列于背衬层的微针；所述背衬层为含有水溶性基质的制备液填固化而成；所述微针从上到下依次包括：
2.根据权利要求1所述的一种用于糖尿病创面愈合的双层微针，其特征在于，所述酸性ph响应性的金属有机骨架纳米粒子的制备方法中所用的纳米粒子选自zif-8、zif-67、uio-66、mil-100、mil-53中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种用于糖尿病创面愈合的双层微针，其特征在于，所述酶响应性基质材料选自甲基丙烯酸酯透明质酸、明胶、丝素蛋白、甲基丙烯酸酯丝素蛋白中的一种；所述水溶性基质选自聚乙烯醇、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、壳寡糖中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种用于糖尿病创面愈合的双层微针，其特征在于，每个所述微针呈圆锥形，高度为600μm-850μm，底部直径为300-500μm。
5.根据权利要求1所述的一种用于糖尿病创面愈合的双层微针，其特征在于，相邻的所述微针的针尖的...
【专利技术属性】
技术研发人员：黎威，黄建英，曾勇年，王陈媛，江雪，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：
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