【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、相关技术的描述
2、治疗性核酸，诸如mrna、小干扰rna(sirna)、小激活rna(sarna)、微小rna(mirna)、反义寡核苷酸、核糖酶、质粒和免疫刺激核酸，在基因水平上具有预防和治疗疾病的很大前景。然而，核酸通常在血液中经历快速降解、肾清除、不良细胞摄取以及低效内体逃逸。因此，为了使核酸在治疗上有用，需要一种用于将核酸递送至细胞核或胞质溶胶的安全且有效的体系。用于细胞和体内递送聚阴离子化合物如寡核苷酸的传统方法包括病毒载体、阳离子脂质纳米颗粒(lnp)和聚阳离子聚合物。这些递送体系可能受到诸如稳定性差、清除快速、毒理学差、免疫应答问题以及其聚阴离子货物表达欠佳的限制的困扰。
技术实现思路
1、需要用于将核酸递送至细胞的稳定、安全且有效的体系。因此，本公开涉及包含羟乙基封端的叔氨基脂化阳离子类肽的递送媒介物组合物，以及递送媒介物组合物与聚阴离子化合物如核酸的复合物。本公开进一步涉及制备和使用递送媒介物组合物和复合物用于细胞内递送聚阴离子化合物如mrna的方法，以及用本公开的复合物引发免疫应答的方法。
2、在一个方面，本公开提供具有式(i)的结构的化合物：其中n为1、2、3、4、5或6；r1为h、c1-3烷基或羟乙基；并且每个r2独立地为c8-24烷基或c8-24烯基。在一些情况下，n为3。在各种情况下，n为4。在一些具体实施中，r1为h。在一些情况下，r1为乙基或羟乙基。在各种情况下，r2独立地为c8-18烷基或c8-18烯基。在
3、本公开的另一方面提供了包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐的递送媒介物组合物。在一些具体实施中，组合物还包含磷脂、甾醇和聚乙二醇化脂质中的一者或多者。在一些具体实施中，式(i)的化合物或盐以约30摩尔％至约60摩尔％的量存在于递送媒介物组合物中。在一些具体实施中，式(i)的化合物或盐以约35摩尔％至约55摩尔％的量存在于递送媒介物组合物中。在各种具体实施中，式(i)的化合物或盐以约30摩尔％至约45摩尔％的量存在于递送媒介物组合物中。在各种具体实施中，式(i)的化合物或盐以约35摩尔％至约39摩尔％的量存在于递送媒介物组合物中。在一些情况下，式(i)的化合物或盐以约39摩尔％至约52摩尔％的量存在于递送媒介物组合物中。在各种具体实施中，式(i)的化合物或盐以约30摩尔％至约35摩尔％的量存在于递送媒介物组合物中。在各种具体实施中，式(i)的化合物或盐以约40摩尔％至约45摩尔％的量存在于递送媒介物组合物中。在各种情况下，式(i)的化合物或盐以约42摩尔％至约49摩尔％的量存在。在一些具体实施中，式(i)的化合物或盐以约50摩尔％至约52摩尔％的量存在。
4、在各种具体实施中，组合物包含磷脂、甾醇和聚乙二醇化脂质。在一些情况下，组合物基本上由本文所公开的化合物或其盐、磷脂、甾醇和聚乙二醇化脂质组成。在一些情况下，所述组合物包含约30摩尔％至约60摩尔％的所述式(i)的化合物；约3摩尔％至约20摩尔％的所述磷脂、约25摩尔％至约60摩尔％的所述甾醇和约1摩尔％至约5摩尔％的所述聚乙二醇化脂质。在各种情况下，所述组合物包含约35摩尔％至约55摩尔％的所述式(i)的化合物或盐；约5摩尔％至约15摩尔％的所述磷脂、约30摩尔％至约55摩尔％的所述甾醇和约1摩尔％至约3摩尔％的所述聚乙二醇化脂质。在一些具体实施中，所述组合物包含约38摩尔％至约52摩尔％的所述式(i)的化合物或盐；约9摩尔％至约12摩尔％的所述磷脂、约35摩尔％至约50摩尔％的所述甾醇和约1摩尔％至约2摩尔％的所述聚乙二醇化脂质。在各种具体实施中，所述组合物包含约30摩尔％至约49摩尔％的所述式(i)的化合物；约5摩尔％至约15摩尔％的所述磷脂、约30摩尔％至约55摩尔％的所述甾醇和约1摩尔％至约3摩尔％的所述聚乙二醇化脂质。在一些情况下，所述组合物包含约35摩尔％至约49摩尔％的所述式(i)的化合物或盐；约7摩尔％至约12摩尔％的所述磷脂、约35摩尔％至约50摩尔％的所述甾醇和约1摩尔％至约2摩尔％的所述聚乙二醇化脂质。在一些情况下，所述组合物包含约30摩尔％至约45摩尔％的所述式(i)的化合物或盐；约7摩尔％至约12摩尔％的所述磷脂、约40摩尔％至约55摩尔％的所述甾醇和约1摩尔％至约3摩尔％的所述聚乙二醇化脂质。在一些情况下，所述组合物包含约30摩尔％至约35摩尔％的所述式(i)的化合物或盐；约7摩尔％至约12摩尔％的所述磷脂、约50摩尔％至约55摩尔％的所述甾醇和约2摩尔％至约3摩尔％的所述聚乙二醇化脂质。在一些情况下，所述组合物包含约40摩尔％至约45摩尔％的所述式(i)的化合物或盐；约7摩尔％至约12摩尔％的所述磷脂、约40摩尔％至约45摩尔％的所述甾醇和约1摩尔％至约2摩尔％的所述聚乙二醇化脂质。在一些情况下，磷脂选自由以下项组成的组：1,2-二亚油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(dlpc)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-磷酸胆碱(dmpc)、1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(dopc)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(dppc)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(dspc)、1,2-二(十一烷酰基)-sn-甘油基-磷酸胆碱(dupc)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(popc)、1,2-二-o-十八烯基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(18:0二醚pc)、1-油酰基-2-胆固醇半琥珀酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(ochemspc)、1-十六烷基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(c16lyso pc)、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1,2-二(二十二碳)六烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(dope)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(dppe)、1,2-二植烷酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(me 16.0pe)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺、1,2-二(二十二碳)六烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺、1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸-外消旋-(1-甘油基)钠盐(dopg)、鞘磷脂，以及它们的组合。在一些情况下，磷脂为dope、dspc或它们的组合。在各种情况下，磷脂为dspc。在一些具体实施中，甾醇选自由以下项组成的组本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式(I)的结构的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中n为3。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中n为4。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为H。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为乙基或羟乙基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中每个R2独立地为C8-18烷基或C8-18烯基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中每个R2独立地选自由以下项组成的组：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中每个R2独立地选自由以下项组成的组：
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中每个R2独立地选自由以下项组成的组：
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中每个R2独立地为
11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有选自由以下项组成的组的结构：
12.根据权利要求11所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
13.一种根据权利要求1至
14.一种递送媒介物组合物，所述递送媒介物组合物包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或根据权利要求13所述的盐。
15.根据权利要求14所述的递送媒介物组合物，其中所述组合物还包含磷脂、甾醇和聚乙二醇化脂质中的一者或多者。
16.根据权利要求14所述的递送媒介物组合物，其中所述组合物包含磷脂、甾醇和聚乙二醇化脂质。
17.根据权利要求14所述的递送媒介物组合物，其中所述组合物基本上由根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或根据权利要求13所述的盐、磷脂、甾醇和聚乙二醇化脂质组成。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的递送媒介物组合物，其中式(I)的化合物或盐以约30摩尔％至约60摩尔％的量存在。
19.根据权利要求18所述的递送媒介物组合物，其中所述式(I)的化合物或盐以约35摩尔％至约55摩尔％的量存在。
20.根据权利要求18所述的递送媒介物组合物，其中所述式(I)的化合物或盐以约30摩尔％至约45摩尔％的量存在。
21.根据权利要求18或19所述的递送媒介物组合物，其中所述式(I)的化合物或盐以约35摩尔％至约39摩尔％的量存在。
22.根据权利要求18或19所述的递送媒介物组合物，其中所述式(I)的化合物或盐以约39摩尔％至约52摩尔％的量存在。
23.根据权利要求20所述的递送媒介物组合物，其中所述式(I)的化合物或盐以约30摩尔％至约35摩尔％的量存在。
24.根据权利要求22所述的递送媒介物组合物，其中所述式(I)的化合物或盐以约40摩尔％至约45摩尔％的量存在。
25.根据权利要求22所述的递送媒介物组合物，其中所述式(I)的化合物或盐以约42摩尔％至约49摩尔％的量存在。
26.根据权利要求22所述的递送媒介物组合物，其中所述式(I)的化合物或盐以约50摩尔％至约52摩尔％的量存在。
27.根据权利要求15至17中任一项所述的递送媒介物组合物，其中所述组合物包含约30摩尔％至约60摩尔％的所述式(I)的化合物；约3摩尔％至约20摩尔％的所述磷脂、约25摩尔％至约60摩尔％的所述甾醇和约1摩尔％至约5摩尔％的所述聚乙二醇化脂质。
28.根据权利要求27所述的递送媒介物组合物，其中所述组合物包含约35摩尔％至约55摩尔％的所述式(I)的化合物或盐；约5摩尔％至约15摩尔％的所述磷脂、约30摩尔％至约55摩尔％的所述甾醇和约1摩尔％至约3摩尔％的所述聚乙二醇化脂质。
29.根据权利要求28所述的递送媒介物组合物，其中所述组合物包含约38摩尔％至约52摩尔％的所述式(I)的化合物或盐；约9摩尔％至约12摩尔％的所述磷脂、约35摩尔％至约50摩尔％的所述甾醇和约1摩尔％至约2摩尔％的所述聚乙二醇化脂质。
30.根据权利要求15至17中任一项所述的递送媒介物组合物，其中所述组合物包含约30摩尔％至约49摩尔％的所述式(I)的化合物；约5摩尔％至约15摩尔％的所述磷脂、约30摩尔％至约55摩尔％的所述甾醇和约1摩尔％至约3摩尔％的所述聚乙二醇化脂质。
31.根据权利要求30所述的递送媒介物组合物，其中所述组合物包含约35摩尔％至约49摩尔％的所述式(I)的化合物或盐；约7摩尔％至约12摩尔％的所述磷脂、约35摩尔％至约50摩尔％的所述甾醇和约1摩尔％至约2摩尔％的所述聚...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有式(i)的结构的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中n为3。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中n为4。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中r1为h。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中r1为乙基或羟乙基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中每个r2独立地为c8-18烷基或c8-18烯基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中每个r2独立地选自由以下项组成的组：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中每个r2独立地选自由以下项组成的组：
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中每个r2独立地选自由以下项组成的组：
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中每个r2独立地为
11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有选自由以下项组成的组的结构：
12.根据权利要求11所述的化合物，所述化合物具有以下结构：
13.一种根据权利要求1至12中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐。
14.一种递送媒介物组合物，所述递送媒介物组合物包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或根据权利要求13所述的盐。
15.根据权利要求14所述的递送媒介物组合物，其中所述组合物还包含磷脂、甾醇和聚乙二醇化脂质中的一者或多者。
16.根据权利要求14所述的递送媒介物组合物，其中所述组合物包含磷脂、甾醇和聚乙二醇化脂质。
17.根据权利要求14所述的递送媒介物组合物，其中所述组合物基本上由根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或根据权利要求13所述的盐、磷脂、甾醇和聚乙二醇化脂质组成。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的递送媒介物组合物，其中式(i)的化合物或盐以约30摩尔％至约60摩尔％的量存在。
19.根据权利要求18所述的递送媒介物组合物，其中所述式(i)的化合物或盐以约35摩尔％至约55摩尔％的量存在。
20.根据权利要求18所述的递送媒介物组合物，其中所述式(i)的化合物或盐以约30摩尔％至约45摩尔％的量存在。
21.根据权利要求18或19所述的递送媒介物组合物，其中所述式(i)的化合物或盐以约35摩尔％至约39摩尔％的量存在。
22.根据权利要求18或19所述的递送媒介物组合物，其中所述式(i)的化合物或盐以约39摩尔％至约52摩尔％的量存在。
23.根据权利要求20所述的递送媒介物组合物，其中所述式(i)的化合物或盐以约30摩尔％至约35摩尔％的量存在。
24.根据权利要求22所述的递送媒介物组合物，其中所述式(i)的化合物或盐以约40摩尔％至约45摩尔％的量存在。
25.根据权利要求22所述的递送媒介物组合物，其中所述式(i)的化合物或盐以约42摩尔％至约49摩尔％的量存在。
26.根据权利要求22所述的递送媒介物组合物，其中所述式(i)的化合物或盐以约50摩尔％至约52摩尔％的量存在。
27.根据权利要求15至17中任一项所述的递送媒介物组合物，其中所述组合物包含约30摩尔％至约60摩尔％的所述式(i)的化合物；约3摩尔％至约20摩尔％的所述磷脂、约25摩尔％至约60摩尔％的所述甾醇和约1摩尔％至约5摩尔％的所述聚乙二醇化脂质。
28.根据权利要求27所述的递送媒介物组合物，其中所述组合物包含约35摩尔％至约55摩尔％的所述式(i)的化合物或盐；约5摩尔％至约15摩尔％的所述磷脂、约30摩尔％至约55摩尔％的所述甾醇和约1摩尔％至约3摩尔％的所述聚乙二醇化脂质。
29.根据权利要求28所述的递送媒介物组合物，其中所述组合物包含约38摩尔％至约52摩尔％的所述式(i)的化合物或盐；约9摩尔％至约12摩尔％的所述磷脂、约35摩尔％至约50摩尔％的所述甾醇和约1摩尔％至约2摩尔％的所述聚乙二醇化脂质。
30.根据权利要求15至17中任一项所述的递送媒介物组合物，其中所述组合物包含约30摩尔％至约49摩尔％的所述式(i)的化合物；约5摩尔％至约15摩尔％的所述磷脂、约30摩尔％至约55摩尔％的所述甾醇和约1摩尔％至约3摩尔％的所述聚乙二醇化脂质。
31.根据权利要求30所述的递送媒介物组合物，其中所述组合物包含约35摩尔％至约49摩尔％的所述式(i)的化合物或盐；约7摩尔％至约12摩尔％的所述磷脂、约35摩尔％至约50摩尔％的所述甾醇和约1摩尔％至约2摩尔％的所述聚乙二醇化脂质。
32.根据权利要求30所述的递送媒介物组合物，其中所述组合物包含约30摩尔％至约45摩尔％的所述式(i)的化合物或盐；约7摩尔％至约12摩尔％的所述磷脂、约40摩尔％至约55摩尔％的所述甾醇和约1摩尔％至约3摩尔％的所述聚乙二醇化脂质。
33.根据权利要求30所述的递送媒介物组合物，其中所述组合物包含约30摩尔％至约35摩尔％的所述式(i)的化合物或盐；约7摩尔％至约12摩尔％的所述磷脂、约50摩尔％至约55摩尔％的所述甾醇和约2摩尔％至约3摩尔％的所述聚乙二醇化脂质。
34.根据权利要求30所述的递送媒介物组合物，其中所述组合物包含约40摩尔％至约45摩尔％的所述式(i)的化合物或盐；约7摩尔％至约12摩尔％的所述磷脂、约40摩尔％至约45摩尔％的所述甾醇和约1摩尔％至约2摩尔％的所述聚乙二醇化脂质。
35.根据权利要求15至34中任一项所述的递送媒介物组合物，其中所述磷脂选自由以下项组成的组：1,2-二亚油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(dlpc)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-磷酸胆碱(dmpc)、1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(dopc)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(dppc)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(dspc)、1,2-二(十一烷酰基)-sn-甘油基-磷酸胆碱(dupc)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(popc)、1,2-二-o-十八烯基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(18:0二醚pc)、1-油酰基-2-胆固醇半琥珀酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(ochemspc)、1-十六烷基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(c16lyso pc)、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1,2-二(二十二碳)六烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(dope)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(dppe)、1,2-二植烷酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(me 16.0pe)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亚麻酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺、1,2-二花生四烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺、1,2-二(二十二碳)六烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺、1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸-外消旋-(1-甘油基)钠盐(dopg)、鞘磷脂，以及它们的组合。
36.根据权利要求35所述的递送媒介物组合物，其中所述磷脂为dope、dspc或它们的组合。
37.根据权利要求36所述的递送媒介物组合物，其中所述磷脂为dspc。
38.根据权利要求15至37中任一项所述的递送媒介物组合物，其中所述甾醇选自由以下项组成的组：胆固醇、粪生甾醇、谷甾醇、麦角甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、芸苔甾醇、番茄碱、熊果酸、α-生育酚，以及它们的混合物。
39.根据权利要求38所述的递送媒介物组合物，其中所述甾醇为胆固醇。
40.根据权利要求15至39中任一项所述的递送媒介物组合物，其中所述聚乙二醇化脂质选自由以下项组成的组：peg修饰的磷脂酰乙醇胺、peg修饰的磷脂酸、peg修饰的神经酰胺、peg修饰的二烷基胺、peg修饰的二酰基甘油、peg修饰的二烷基甘油、peg修饰的甾醇和peg修饰的磷脂。
41.根据权利要求40所述的递送媒介物组合物，其中所述peg修饰的脂质选自由以下项组成的组：peg修饰的胆固醇、n-辛酰基-鞘氨醇-1-{琥珀酰基[甲氧基(聚乙二醇)]}、n-棕榈酰基-鞘氨醇-1-{琥珀酰基[甲氧基(聚乙二醇)]}、peg修饰的dmpe(dmpe-peg)、peg修饰的dspe(dspe-peg)、peg修饰的dppe(dppe-peg)、peg修饰的dope(dope-peg)、二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇(dmg-peg)、二硬脂酰甘油-聚乙二醇(dsg-peg)、二棕榈酰甘油-聚乙二醇(dpg-peg)、二油酰甘油-聚乙二醇(dog-peg)以及它们的组合。
42.根据权利要求41所述的递送媒介物组合物，其中所述peg修饰的脂质为二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000(dmg-peg 2000)。
43.根据权利要求14至20中任一项所述的递送媒介物组合物，所述递送媒介物组合物包含约38.2摩尔％的
44.根据权利要求14至20中任一项所述的递送媒介物组合物，所述递送媒介物组合物包含约42.6摩尔％的
45.根据权利要求14至20中任一项所述的递送媒介物组合物，所述递送媒介物组合物包含约48.2摩尔％的约9.9摩尔％的dspc、约40.4摩尔％的胆固醇和约1.6摩尔％的dmg-peg 2000。
46.根据权利要求14至20中任一项所述的递送媒介物组合物，所述递送媒介物组合物包含约51.3摩尔％的约9.3摩尔％的dspc、约38摩尔％的胆固醇和约1.5摩尔％的dmg-peg 2000。
47.根据权利要求14至20中任一项所述的递送媒介物组合物，所述递送媒介物组合物包含约44.4摩尔％的约10.6摩尔％的dspc、约43.3摩尔％的胆固醇和约1.7摩尔％的dmg-peg 2000。
48.根据权利要求14至20中任一项所述的递送媒介物组合物，所述递送媒介物组合物包含约44.4摩尔％的
49.根据权利要求14至20中任一项所述的递送媒介物组合物，所述递送媒介物组合物包含约33.1摩尔％的
50.一种递送媒介物复合物，所述递送媒介物复合物包含根据权利要求14至49中任一项所述的递送媒介物组合物和聚阴离子化合物。
51.根据权利要求50所述的递送媒介物复合物，其中所述式(i)的化合物或其盐与所述聚阴离子化合物复合。
52.根据权利要求51所述的递送媒介物复合物，其中所述式(i)的化合物或盐和所述聚阴离子化合物以约5:1至约25:1的质量比存在。
53.根据权利要求52所述的递送媒介物复合物，其中所述式(i)的化合物或盐和所述聚阴离子化合物以约7:1至约20:1的质量比存在。
54.根据权利要求53所述的递送媒介物复合物，其中所述式(i)的化合物或盐和所述聚阴离子化合物以约10:1至约17:1的质量比存在。
55.根据权利要求53所述的递送媒介物复合物，其中所述式(i)的化合物或盐和所述聚阴离子化合物以约1...
【专利技术属性】
技术研发人员：科林·詹姆斯·麦金利，
申请(专利权)人：胡桃钳医疗公司，
类型：发明
国别省市：
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