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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、近年来,用于治疗实体癌的免疫疗法已经成为有前景的治疗替代方案。在癌症免疫疗法中,被动或主动开发免疫系统以靶向和杀死癌症细胞。免疫疗法提供消除脱靶毒性的目标特异性,同时仍然诱导高效的抗癌反应。通过靶向肿瘤细胞或其微环境,被动免疫疗法可以通过克服阻碍来增强内源性抗肿瘤免疫应答,并且抑制肿瘤细胞生长。在主动免疫疗法中,刺激并指导免疫细胞主动对抗癌症,该方法尽管更具挑战性,但是极有前景。主动免疫疗法高度依赖于对抗原特异性免疫细胞(诸如杀伤性t细胞和产生抗体的b细胞)的有效刺激。在过继性t细胞转移中,离体扩增分离的自体肿瘤特异性t细胞,在充分刺激后再灌注到癌症患者中,预期这些细胞在癌症患者体内引起强效的抗肿瘤反应(1)。过继细胞疗法(act),特别是基于t细胞的这种疗法,在引起肿瘤消退方面取得了有限的成功,对治疗有反应的患者的百分比揭示了这一点。此外,检查点抑制剂进一步强调了t细胞区室在癌症治疗中的潜力。然而,不是所有患者都对这些治疗有反应,而且依然存在诸多挑战。
2、几种不同水平的障碍起到消极的作用,阻止t细胞act成功治疗实体肿瘤。一个难点是对目标的选择。选择用于t细胞免疫疗法的目标抗原可以是已知的肿瘤抗原,或者可以是由在一种特定肿瘤中发现的独特突变形成的新抗原,或者甚至是未知的,如就肿瘤浸润性淋巴细胞(til)疗法而言。
技术实现思路
1、本公开提供了生成用于治疗疾病的抗原特异性t细胞的材料和方法。下文描述了材料和方法的各种具体实施,这些材料和方法(包括和排
2、本公开提供了用于生成抗原材料的材料和方法,这些抗原材料为包封mrna以形成mrna纳米颗粒的递送载体的形式。包封的mrna至少编码可用于诱发治疗性免疫应答以治疗疾病诸如癌症(例如,肿瘤)、炎症、感染性疾病和自身免疫疾病的抗原性肽或抗原性多肽。癌症是一种以由于至少一种细胞类型的细胞周期失去控制而导致细胞生长失控为特征的疾病。一些癌性细胞可以形成肿瘤形式的固体肿块。肿瘤可以是良性的或恶性的。良性肿瘤可能不会导致癌症,但恶性肿瘤是癌症的一种形式,可以被认为是由癌性细胞组成的。炎症是一种以发红、肿胀、疼痛和温度升高为特征的病症,是由保护机体免于损伤、疾病、刺激或者外来物或外来生物体入侵的生理过程引起的。感染性疾病是由与受试者接触或侵入受试者的外来生物体引起的疾病。感染因子可以是细菌、真菌或病毒。自身免疫疾病是以机体免疫系统不适当地保护机体抵抗自体抗原为特征的疾病。这些方法利用抗原性肽形式的自体抗原,其中抗原性肽不直接递送至免疫细胞,而是由包装在包封mrna以形成mrna纳米颗粒(例如,mrna脂质纳米颗粒)的递送载体中的这些mrna编码。这些mrna纳米颗粒可以部分或完全地包封纳米颗粒的运载物,诸如根据本公开的至少一种mrna。用编码至少一种抗原性肽的mrna转染正在治疗的受试者的抗原呈递细胞,经转染的apc离体(例如,在体外)将该抗原性肽呈递到相同受试者的t细胞。呈递增强序列和效应子组合物可以促进t细胞的活化和扩增。得到了治疗多种疾病(以治疗癌症诸如实体肿瘤癌症为例)的免疫疗法所采用的个性化医学方法。
3、本公开的一个方面涉及一种方法,包括:相对于对照表征来自患病组织的多核苷酸;从表征的多核苷酸中鉴定编码与患病组织相关联的多肽的候选mrna;用至少一种递送载体分子包封这些mrna,以形成至少一种mrna纳米颗粒;将至少一种mrna纳米颗粒引入受试者的外周血白细胞或前哨淋巴结白细胞中,其中这些mrna编码所述多肽;使包含mrna的外周血白细胞或前哨淋巴结白细胞与受试者的t细胞接触;以及获得至少一种抗原特异性t细胞。通过将含有包封这些mrna的递送载体分子的mrna纳米颗粒递送至白细胞,可以加工和翻译这些mrna纳米颗粒的mrna以产生编码的肽。如本文所用的肽既指多肽片段,又指全长多肽。在一些具体实施中,受试者是人。在一些具体实施中,疾病是癌症、感染性疾病、自身免疫疾病或炎症。
4、在一些具体实施中,受试者患有癌症。在一些具体实施中,癌症是急性淋巴母细胞白血病(all)、急性髓细胞性白血病(aml)、肾上腺皮质癌、卡波西肉瘤、淋巴瘤、肛门癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、皮肤基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、类癌瘤、心脏肿瘤、成神经管细胞瘤、生殖细胞肿瘤、宫颈癌、胆管癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性髓细胞性白血病(cml)、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、原位导管癌(dcis)、胚胎性肿瘤、室管膜瘤、食管癌、嗅神经母细胞瘤(头颈癌)、尤因肉瘤(骨癌)、颅外生殖细胞肿瘤、眼癌、眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤、输卵管癌、骨纤维组织细胞瘤、骨肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(gist)(软组织肉瘤)、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、睾丸癌、妊娠滋养细胞疾病、多毛细胞白血病、心脏肿瘤、组织细胞增多病、朗格汉斯细胞霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、肾(肾细胞)癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、白血病、唇癌和口腔癌、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胸膜肺母细胞瘤、气管支气管肿瘤、男性乳腺癌、骨恶性纤维组织细胞瘤、眼内(眼)黑素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、转移性鳞状颈部癌、中线束癌、口腔癌、多发性内分泌瘤变综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病(cml)、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔癌、唇癌和口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨未分化多形性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、乳头状瘤病、副神经节瘤、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽喉癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、尤因肉瘤(骨癌)、卡波西肉瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤、子宫肉瘤、塞扎里综合征、皮肤癌、小肠癌、皮肤鳞状细胞癌、t细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、口咽癌、下咽癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、气管支气管肿瘤、肾盂和输尿管移行细胞癌、尿道癌、子宫癌、子宫内膜癌、阴道癌、血管瘤、外阴癌、维尔姆斯瘤、或它们的任何组合。在一些具体实施中,癌症是膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、或它们的任何组合。
5、在一些具体实施中,受试者患有肿瘤。在一些具体实施中,肿瘤是非典型畸胎样/横纹肌样瘤、支气管肿瘤、类癌瘤、心脏肿瘤、生殖细胞肿瘤、胚胎性肿瘤、颅外生殖细胞肿瘤、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(gist)、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、心脏肿瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、气管支气管肿瘤、血管瘤、维尔姆斯瘤、或它们的任本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种方法,包括:
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述受试者是人。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法,其中所述疾病是癌症、感染性疾病、自身免疫疾病或炎症。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中所述受试者患有癌症。
5.根据权利要求3至4中任一项所述的方法,其中所述癌症是急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、卡波西肉瘤、淋巴瘤、肛门癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、皮肤基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、类癌瘤、心脏肿瘤、成神经管细胞瘤、生殖细胞肿瘤、宫颈癌、胆管癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原位导管癌(DCIS)、胚胎性肿瘤、室管膜瘤、食管癌、嗅神经母细胞瘤(头颈癌)、尤因肉瘤(骨癌)、颅外生殖细胞肿瘤、眼癌、眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤、输卵管癌、骨纤维组织细胞瘤、骨肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)(软组织肉瘤)、性腺外生殖细
6.根据权利要求3至5中任一项所述的方法,其中所述癌症是膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、或它们的任何组合。
7.根据权利要求3至4中任一项所述的方法,其中所述受试者患有肿瘤。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述肿瘤是非典型畸胎样/横纹肌样瘤、支气管肿瘤、类癌瘤、心脏肿瘤、生殖细胞肿瘤、胚胎性肿瘤、颅外生殖细胞肿瘤、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、心脏肿瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、气管支气管肿瘤、血管瘤、维尔姆斯瘤、或它们的任何组合。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其中所述外周血白细胞或前哨淋巴结白细胞包含树突状细胞。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中所述至少一种抗原特异性T细胞为CD8 T细胞或CD4 T细胞。
11.根据权利要求10所述的方法,其中所述CD4 T细胞为TH1、TH2或TH17 T细胞。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法,还包括使所述受试者的所述外周血白细胞或前哨淋巴结白细胞与至少一种效应分子或第二递送载体分子接触,所述第二递送载体分子包封编码效应分子的mRNA,从而形成mRNA纳米颗粒,其中所述效应分子为T细胞重编程分子、共刺激分子、转录因子、抗体或其抗原结合片段,或者增强T细胞增殖的分子。
13.根据权利要求12所述的方法,其中所述增强T细胞增殖的分子为IL2、IL3、IL4、IL7、IL15、IL18、4-1BB、CD3z、CD28、抗PD1抗体或抗CTLA4抗体。
14.根据权利要求12或13中任一项所述的方法,其中所述T细胞重编程分子为IL12、IL2、IL7、IL15、IL18、IL21、IL3、IFNα、IFNβ、IFNγ或TNF-α。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法,其中所述共刺激...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种方法,包括:
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述受试者是人。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法,其中所述疾病是癌症、感染性疾病、自身免疫疾病或炎症。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中所述受试者患有癌症。
5.根据权利要求3至4中任一项所述的方法,其中所述癌症是急性淋巴母细胞白血病(all)、急性髓细胞性白血病(aml)、肾上腺皮质癌、卡波西肉瘤、淋巴瘤、肛门癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、皮肤基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、类癌瘤、心脏肿瘤、成神经管细胞瘤、生殖细胞肿瘤、宫颈癌、胆管癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性髓细胞性白血病(cml)、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、原位导管癌(dcis)、胚胎性肿瘤、室管膜瘤、食管癌、嗅神经母细胞瘤(头颈癌)、尤因肉瘤(骨癌)、颅外生殖细胞肿瘤、眼癌、眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤、输卵管癌、骨纤维组织细胞瘤、骨肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(gist)(软组织肉瘤)、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、睾丸癌、妊娠滋养细胞疾病、多毛细胞白血病、心脏肿瘤、组织细胞增多病、朗格汉斯细胞霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、肾(肾细胞)癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、白血病、唇癌和口腔癌、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胸膜肺母细胞瘤、气管支气管肿瘤、男性乳腺癌、骨恶性纤维组织细胞瘤、眼内(眼)黑素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、转移性鳞状颈部癌、中线束癌、口腔癌、多发性内分泌瘤变综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病(cml)、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔癌、唇癌和口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨未分化多形性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、乳头状瘤病、副神经节瘤、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽喉癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、尤因肉瘤(骨癌)、卡波西肉瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤、子宫肉瘤、塞扎里综合征、皮肤癌、小肠癌、皮肤鳞状细胞癌、t细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、口咽癌、下咽癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、尿道癌、子宫癌、子宫内膜癌、阴道癌、血管瘤、外阴癌、维尔姆斯瘤、或它们的任何组合。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的方法,其中所述癌症是膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、或它们的任何组合。
7.根据权利要求3至4中任一项所述的方法,其中所述受试者患有肿瘤。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述肿瘤是非典型畸胎样/横纹肌样瘤、支气管肿瘤、类癌瘤、心脏肿瘤、生殖细胞肿瘤、胚胎性肿瘤、颅外生殖细胞肿瘤、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(gist)、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、心脏肿瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、气管支气管肿瘤、血管瘤、维尔姆斯瘤、或它们的任何组合。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其中所述外周血白细胞或前哨淋巴结白细胞包含树突状细胞。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中所述至少一种抗原特异性t细胞为cd8 t细胞或cd4 t细胞。
11.根据权利要求10所述的方法,其中所述cd4 t细胞为th1、th2或th17 t细胞。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法,还包括使所述受试者的所述外周血白细胞或前哨淋巴结白细胞与至少一种效应分子或第二递送载体分子接触,所述第二递送载体分子包封编码效应分子的mrna,从而形成mrna纳米颗粒,其中所述效应分子为t细胞重编程分子、共刺激分子、转录因子、抗体或其抗原结合片段,或者增强t细胞增殖的分子。
13.根据权利要求12所述的方法,其中所述增强t细胞增殖的分子为il2、il3、il4、il7、il15、il18、4-1bb、cd3z、cd28、抗pd1抗体或抗ctla4抗体。
14.根据权利要求12或13中任一项所述的方法,其中所述t细胞重编程分子为il12、il2、il7、il15、il18、il21、il3、ifnα、ifnβ、ifnγ或tnf-α。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法,其中所述共刺激分子为cd80、cd86、icos配体、cd70、4-1bbl、cd40、cd40l、ox40、ox40l、tcf7、icam-1、lfa-1、lfa-2、lfa-3、light或hvem。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的方法,其中所述转录因子为人端粒酶、pu.1、cepba、ciita、hla、β2微球蛋白、tap-1、tap-2、irf4、stat3或恒定链li。
17.根据权利要求12至16中任一项所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段为抗cd3抗体、抗cd28抗体、抗cd40抗体、抗ox40抗体、抗pd1抗体、抗ctla4抗体、抗tigit抗体、抗lag3抗体、抗gitr抗体,或它们的抗原结合片段。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法,还包括扩增所述至少一种抗原特异性t细胞的数量。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法,其中通过以下方式被动扩增所述至少一种抗原特异性t细胞的数量:在与细胞活力相容但不提供附加的输入或操作的条件下,将所述t细胞暴露于包封所述mrna以形成mrna纳米颗粒的所述递送载体分子,或者已暴露于所述mrna纳米颗粒的抗原呈递细胞。
20.根据权利要求19所述的方法,其中通过以下方式进一步扩增和特化所述被动扩增的t细胞数量:暴露于包封mrna以形成包含编码t细胞重编程分子的mrna的mrna纳米颗粒的递送载体分子,共刺激分子或转录因子。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法,其中工作流程是自动化的,并且对细胞进行周期性取样以确定细胞数量、活力、特异性、表型或这些参数的任何组合,从而产生t细胞疗法产品。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法,其中对照是健康的同源组织、多核苷酸、多肽或肽,或者是可接受的多核苷酸、多肽或肽的野生型序列。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法,其中所述mrna编码与hcd1d分选肽融合的多肽,从而增加抗原呈递。
24.一种方法,包括将治疗有效剂量的抗原特异性t细胞施用于对其有需...
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