更高效的利普安聚合物释放制剂制造技术

一种用作控制释放植入物的可流动组合物，包含至少基本上不溶于水性介质或体液的可生物降解热塑性聚酯、可混溶分散于水性介质或体液中的生物相容极性非质子溶剂、利普安，一种包含此组合物的试剂盒，一种制备可流动组合物的方法。本发明专利技术还涉及一种在患者体内原位形成的可生物降解植入物以及一种在患者体内原位形成可生物降解植入物的方法。方法包括将可流动组合物注射到患者体内并且使得生物相容极性非质子溶剂散逸产生固态可生物降解植入物以及一种通过给需要治疗的患者使用有效量的本发明专利技术可流动组合物治疗癌症的方法或一种降低患者体内ＬＨＲＨ水平的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种适合用作控制释放植入物的可流动组合物， 一种制 备可流动控制释放植入物的方法，以及含有它们的试刑盒.
技术介绍
利普安是一种用于緩解治疗与激素有关的前列腺癌、乳腺癌、子宫 内膜异位、青春期早熟的LHRH激动刑类似物.如果连续使用，利普安 会导致垂体去敏感和下调而影响垂体-性腺轴，且抑制促黄体生成素和 性激素的循环水平.对于晚期前列腺癌症患者，实现低于或等于 0.5ng/ml (化学阁割水平)奪丸激素循环水平是理想的治疗措施的药 理标志.最初，利普安在美国作为日常皮下注射类似物溶液使用.长期重复 注射造成的不便后来由于开发了一种基于聚(D卜乙交酶-丙交醋)微 球(Lupron Depot)的、可实现一个月持续释放长效产品而消除.目 前， 一、三和四个月释放期的制刑广泛地用做肌肉注射微球.尽管目前Lupron Depot微球似乎有效，但是微球产品加工困难， 并且需要采用大量流体来进行深度肌肉注射以确保所有的微球能够正 确地应用到患者身体.这些注射一般让人有疼痛感并且会导致组织损 伤，除了 Lupron Depot,其他可生物降解聚合物已经有了很多的医疗 应用，包括药物释放装置.药物一般要引入到聚合物组合物中并在体 外做成所需要的形状.然后一般将这种固体植入物通过切口嵌入人、 动物、乌等的体内.或者，由这些聚合物组成的小分散顆粒可通过注 射器注射到体内.然而，优选地，某些聚合物作为液体高分子组合物 可用注射器注射.用于可生物降解的药物控制释放体系的液体高分子組合物在美国 专利4， 938， 763; 5， 702, 716; 5， 744, 153; 5， 990, 194; 5, 324， 519中有描述，这些组合物以液态，或溶液形式应用到体内， 一般通过注射.一 旦进入体内，组合物凝结成固体.其中一类高分子組合物包括一种非 反应性、溶于体液(分散刑)的热塑性聚合物或共聚物.此聚合物溶 液进入体内，然后聚合物在体内会随着溶刑消散或扩散到周围的身体 组织而凝集或沉淀性地固化，可以想见，这些组合物会和Lupron Depot—样有效，因为这些组合物中的利普安和Lupron Depot中的利普安一样，并且聚合物也是类似的.然而，令人惊讶的是，发现本专利技术的液体高分子组合物在释放利普安方面比Lupron⑧Depot有效.具体讲，用包含利普安的本专利技术液态高分子组合物在犬体内获得的奪丸激素水平(值)要比使用Lupron逸Depot低好多倍，并且在人体内六个月后此值也比关于Lupron Depot文献报道的值要低.(Sharifi, R., /. ^o/c^r, Vol. 143, Jan.,68(1990))专利技术概述本专利技术提供了一种适合用做利普安控制释放植入物的可流动组合物.该可流动组合物包括一种可生物降解的热塑性聚醋，它基本上不溶于水性介质或体液中，该可流动组合物也包括一种生物相容性的极性非质子溶刑.该极性溶刑可以是酰胺、酯、破酸酯、明、醚或橫酰化合物.该极性溶刑可混溶分散于水性介质或体液中.可流动组合物也包含利普安，利普安优选为组合物的约2重量X-约4重量X或为组合物的约4重量X-约8重量、优选地，可流动组合物配制成皮下注射释放系统.可注射组合物的体积优选为约0.20mL-约0.40djL或约0. 30mL-约0. 50mL,可注射组合物优逸配制使用约一个月 一次，约三个月一次，或约四个月一次-约六个月一次.优选地，可流动组合物是适合用于注射到患者体内的液体或凝胶组合物.优选地，可生物降解的热塑性聚酯是聚丙交酶、聚乙交酯、聚己内酯或其二元共聚物、三元共聚物、或其任意组合.更优选地，可生物降解热塑性聚睇是聚丙交癍、聚乙交酯或其二元共聚物、三元共聚物、或其任意組合.更优选地，合适的可生物降解热塑性聚醋是含端羧基的50/50聚(DL-丙交酶-乙交癍)或端羧基被保护的75/25聚(DL-丙交酯-乙交癍).合适的可生物降解热塑性聚醋的重是任意的，只要是可生物降解热塑性聚醋基本上不溶于水性介质或体液.合适的可生物降解热塑性聚酯优选使用重为可流动组合物的约30重量X-约40重量X或可流动组合物的约40重量X-约50重量、优选地，可生物降解热塑性聚酯的平均分子量为约23， 000-约45, 000或约15, 000-约24， 000,优选地，生物相容的极性非质子溶刑是N-甲基-2-吡咯烷稱、2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚巩、碳酸异丙翁、己内酰胺、6甘油三乙酸酯、或其组合.更优选地，生物相容的极性非质子溶刑是N-甲基-2-吡咯坑胡，优选地，极性非质子溶刑使用量为组合物的约60 重量％-70重重X或组合物的约45重量X-55重量X.本专利技术还提供了制备可流动组合物的方法.可流动组合物用作控制 释放植入物.方法包括以任意順序共混可生物降解热塑性聚酯、生物 相容的极性非质子溶剂、利普安.这些成分以及它们的性能和优选的 量在前面均已公开.共混进行足够长的时间以制备用作控制释放植入 物的可流动组合物.优选地，生物相容热塑性聚醋和生物相容—极性 非质子溶剂共混形成混合物，然后混合物同利普安结合形成可流动组 合物.本专利技术还提供了一种在患者体内原位形成的可生物降解植入物.可 生物降解植入物通过下述方法来制备，即将可流动组合物注射到患者 体内并且使得生物相容极性非质子溶刑分散产生固态可生物降解植入 物.这些成分及其性能和优选的量在前面均巳公开，优逸地，患者为 人.固态植入物随其在患者体内降解而优选地释放有效量的利普安.本专利技术还提供了一种在患者体内原位形成可生物降解植入物的方 法.方法包括将本专利技术的可流动组合物注射到患者体内并且使得生物 相容极性非质子溶刑分散产生固态可生物降解植入物.可流动组合物包括有效量的可生物降解热塑性聚薛、有效量的生物相容的极性非质 子溶剂和有效量的利普安.这些成分及其性能和优选的量在前面均巳公开.优选地，固态可生物降解植入物随其在患者体内降解通过扩散、腐蚀或扩散和腐蚀的组合而优选地释放有效量的利普安.本专利技术还提供了一种治疗或预防癌症的方法.方法包括给需要治疗 或预防的患者使用有效量的本专利技术可流动组合物.具体来讲，癌症是 前列腺癌，此外，患者可以是人.本专利技术还提供了一种降低患者体内L肌H水平的方法.方法包括为 需要降低LHRH水平的患者提供有效量的本专利技术可流动组合物.具体来 讲，降低LHRH水平对于治疗子宫内膜异位是有用的.此外，患者可以 是人.本专利技术还提供了一套试刑盒.试刑盒包括第一容器和第二容器.笫 一容器包括一种组合物，该组合物包括可生物降解热塑性聚酯和生物 相容的极性非质子溶刑，笫二容器包括利普安.这些成分及其性能和7优逸的量在前面均已公开.优选地，笫一容器和第二容器均为注射器. 此外，利普安优选冷冻干燥.试刑盒优逸包括指导说明.优选的，第 一容器可以和笫二容器接合.更优选地，笫一容器和第二容器的结构 设计为可以直接装连在一起.本专利技术还提供了 一种固态植入物.固态植入物包括生物相容热塑性 聚醋和利普安.生物相容热塑性聚翁至少基本不溶于水性介质或体液 中，固态植入物具有固态或凝胶状的微孔基质.其中基质是有外皮包 哀的内芯.固态植入物进一步包括生物相容有机溶刑.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适合用作控制释放植入物的可流动组合物，其中所述可流动组合物具有：　（ａ）聚酯组合物，其基本上由不含端羧基的可生物降解热塑性聚酯组成，所述可生物降解热塑性聚酯至少基本不溶于水性介质或体液；　（ｂ）生物相容的极性非质子溶剂，选自 酰胺、酯、碳酸酯、酮、醚或磺酰化合物，其中生物相容的极性非质子溶剂可混溶分散于水性介质或体液中；和　（ｃ）利普安，其用量足以降低人体内的ＬＨＲＨ水平。

【技术特征摘要】
US 2000-9-21 09/666174;US 2000-11-13 09/7117581.一种适合用作控制释放植入物的可流动组合物，其中所述可流动组合物具有(a)聚酯组合物，其基本上由不含端羧基的可生物降解热塑性聚酯组成，所述可生物降解热塑性聚酯至少基本不溶于水性介质或体液；(b)生物相容的极性非质子溶剂，选自酰胺、酯、碳酸酯、酮、醚或磺酰化合物，其中生物相容的极性非质子溶剂可混溶分散于水性介质或体液中；和(c)利普安，其用量足以降低人体内的LHRH水平。2. 权利要求1的可流动组合物，真中可生物降解的热塑性聚酯 是聚丙交醋、聚乙交酯、聚己内酯、其两元共聚物、其三元共聚物或 它们的任意组合.3. 权利要求1的可流动组合物，其中可生物降解的热塑性聚酯 是聚丙交酯、聚乙交酯、其两元共聚物、其三元共聚物或它们的任意 组合.4. 权利要求1的可流动组合物，其中可生物降解的热塑性聚酯 是不含端羧基的75/25聚(DL-丙交醋-乙交酯)，5. 权利要求4的可流动组合物，其中可生物降解热塑性聚酯的 平均分子量为15， 000-24, 000,并且其使用量为组合物的40重量X-50 重量、6. 权利要求1的可流动组合物，其中生物相容极性非质子溶刑 是N-甲基-2-吡咯烷B^、 2-吡咯烷胡、N， N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、 碳酸异丙酯、己内酰胺、甘油三乙酸酴、或其任意组合.7. 权利要求1的可流动组合物，其中生物相容极性非质子溶剂 是N-甲基-2-吡咯烷明.8. 权利要求1的可流动组合物，其中生物相容极性非质子溶刑 使用量为组合物的60重量X-70重量、9. 权利要求1的可流动组合物，其中生物相容极性非质子溶刑 使用量为组合物的50重量％-60重量、10. 权利要求1的可流动组合物，其中生物相容极性非质子溶刑 使用量为组合物的45重量X-70重重、11. 权利要求1的可流动组合物，其中利普安使用量为組合物的2重量X-8重量、12. 权利要求1的可流动组合物，其中利普安使用量为组合物的4 重量X-8重量V13. 权利要求1的可流动组合物，其中可生物降解热塑性聚酯的 使用量为組合物的30重量150重量、14. 权利要求1的可流动组合物，配制成为可皮下注射的释放系统,15，权利要求14的可流动组合物，体积为...

【专利技术属性】
技术研发人员：RL顿，JS加雷特，H拉维瓦拉普，BL钱德拉舍卡，
申请(专利权)人：QLT美国公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]