【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，涉及一种还原响应性的药物递送系统及其制备方法和应用。
技术介绍
1、类风湿性关节炎（ra）被归类为一种全身性多关节慢性自身免疫性关节病，类风湿性关节炎的发病机制涉及多种免疫和炎症介质的参与，其中包括促炎症因子、细胞因子以及趋化因子等，这些因子的释放会导致局部炎症反应和血管扩张，进而促进病变关节周围血管的形成。血管生成的异常是ra病变中一个重要的特征，同时也是疾病发展的重要驱动力之一。这种异常的血管生成不仅会导致关节周围血管的异常增生和扩张，还会促进炎症介质和细胞的浸润，加重关节炎症和疼痛。与此同时，炎症因子和血管生成之间存在着复杂的相互作用关系，炎症状态不仅能够促进血管生成，反之，异常的血管生成也会加剧炎症反应，形成恶性循环，加速病情恶化。
2、目前，传统的治疗方法往往只能局部应对炎症或血管生成的一个方面，而无法全面干预疾病的发展进程。且传统的治疗方法往往存在副作用大、局部效果差等问题，迫切需要开发新的治疗手段来克服这些问题。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种还原响应性的药物递送系统及其制备方法和应用，具体提供一种治疗类风湿性关节炎的还原响应性的药物递送系统及其制备方法和应用。
2、为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、第一方面，本专利技术提供一种还原响应性的药物递送系统，所述药物递送系统包括：由双嵌段聚合物聚乙二醇-聚硫化丙烯自组装形成的包载血管破坏剂的纳米胶束和由双嵌
4、本专利技术开发了一种全新的用于治疗类风湿性关节炎的产品，该产品采用聚乙二醇-聚硫化丙烯的纳米胶束作为载体，分别载入血管破坏剂和血管抑制剂，两种药物相互配合协同作用，既能够破坏异常血管，又能够抑制新生血管的形成，从而有效地阻断类风湿性关节炎病理过程中血管生成的恶性循环，是一种联合治疗策略。同时纳米胶束被rgdyc环肽修饰，能够主动靶向血管内皮，提高治疗的生物利用度以及降低毒副作用。当纳米胶束到达靶部位后，还原性环境会触发胶束结构的解散，药物从中释放出来，实现控制释放。最终达到优异的治疗类风湿性关节炎的效果。
5、优选地，所述血管破坏剂选自康普瑞汀（简写为ca-4）或其药学上可接受的盐。
6、优选地，所述血管抑制剂选自鬼臼毒素（简写为podo）或其药学上可接受的盐。
7、优选地，所述聚乙二醇的数均分子量独立地选自1000-4000，例如1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
8、所述聚硫化丙烯的聚合度独立地选自30-60，例如30、35、40、45、50、55、60等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
9、本专利技术所涉及的纳米胶束材料特定选择上述分子量的聚合物作为制备原料，能够使产品的稳定性更好。
10、第二方面，本专利技术提供根据第一方面所述的还原响应性的药物递送系统的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
11、（1）以硫化丙烯和1-丁硫醇为前驱体，通过1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯引发聚合反应，并以碘乙酸进行末端羧基化修饰，得到羧基化聚硫化丙烯；
12、（2）将羧基化聚硫化丙烯与氨基聚乙二醇马来酰亚胺混合进行酰胺化反应，得到胶束材料；
13、（3）将胶束材料与药物混合进行透析，得到载药纳米胶束；所述药物为血管破坏剂或血管抑制剂；
14、（4）将载药纳米胶束与rgdyc环肽混合进行共孵育对其靶向修饰，得到包载血管破坏剂的纳米胶束和包载血管抑制剂的纳米胶束。
15、优选地，所述药物、胶束材料与rgdyc环肽的质量比为(5-30):(20-60):(2-10)。
16、所述药物、胶束材料与rgdyc环肽的质量比特定选择为上述范围，能够使制得的产品兼具优异的稳定性和治疗效果。
17、所述(5-30)中的具体点值可以为5、8、10、12、15、18、20、22、24、26、28、30等；所述(20-60)中的具体点值可以为20、25、30、35、40、45、50、55、60等；所述(2-10)中的具体点值可以为2、3、4、5、6、7、8、9、10等；上述数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
18、优选地，步骤（1）所述聚合反应的具体操作为：将1-丁硫醇先与1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯混合在0-10℃（例如0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、7℃、8℃、10℃等）下反应40-80 min（例如40 min、50 min、60 min、70 min、80 min等）；再与硫化丙烯混合在15-40℃（例如15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等）下反应40-120 min（例如40 min、50 min、60 min、70 min、80 min、100 min、110 min、120 min等）；上述数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
19、步骤（1）所述进行末端羧基化修饰后还对产物进行醇沉处理和真空干燥处理，所述真空干燥的时间为12-36 h（例如12 h、15 h、18 h、20 h、22 h、24 h、30 h、32 h、34 h、36h等）。上述数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
20、优选地，步骤（2）所述酰胺化反应的具体操作为：将羧基化聚硫化丙烯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、4-二甲氨基吡啶和氨基聚乙二醇马来酰亚胺混合溶解于有机溶剂中，在15-40℃（例如15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等）下反应36-72 h（例如36h、40 h、44 h、48 h、52 h、56 h、60 h、72 h等）。上述数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
21、优选地，步骤（3）所述透析使用的为分子截留量为10000-15000 da（例如10000da、11000 da、12000 da、13000 da、14000 da、15000 da等）的透析袋，透析时间为48-96 h（例如48 h、52 h、56 h、60 h、64 h、72 h、80 h、96 h等）；上述数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
22、步骤（4）所述共孵育在15-40℃（例如15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等）下进行5-10 h（例如5 h、6 h、7 h、8 h、9 h、10 h等），共孵育产物还进行透析处理和用超滤管进行超滤浓缩和冻干处理。
23、优选地，所述透析使用的为分子截留量为10000-15000 da（例如10000 da、11000da、1200本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种还原响应性的药物递送系统，其特征在于，所述药物递送系统包括：由双嵌段聚合物聚乙二醇-聚硫化丙烯自组装形成的包载血管破坏剂的纳米胶束和由双嵌段聚合物聚乙二醇-聚硫化丙烯自组装形成的包载血管抑制剂的纳米胶束的混合物；且所述纳米胶束均被RGDyC环肽靶向修饰。
2.根据权利要求1所述的还原响应性的药物递送系统，其特征在于，所述血管破坏剂选自康普瑞汀或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的还原响应性的药物递送系统，其特征在于，所述血管抑制剂选自鬼臼毒素或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的还原响应性的药物递送系统，其特征在于，所述聚乙二醇的数均分子量独立地选自1000-4000；
5.根据权利要求1-4中任一项所述的还原响应性的药物递送系统的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
6.根据权利要求5所述的还原响应性的药物递送系统的制备方法，其特征在于，所述药物、胶束材料与RGDyC环肽的质量比为(5-30):(20-60):(2-10)。
7.根据权利要求5所述的还原响应性的药物递
8.根据权利要求5所述的还原响应性的药物递送系统的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述酰胺化反应的具体操作为：将羧基化聚硫化丙烯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、4-二甲氨基吡啶和氨基聚乙二醇马来酰亚胺混合溶解于有机溶剂中，在15-40℃下反应36-72 h。
9.根据权利要求5所述的还原响应性的药物递送系统的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述透析使用的为分子截留量为10000-15000 Da的透析袋，透析时间为48-96 h；
10.根据权利要求1-4中任一项所述的还原响应性的药物递送系统在制备缓解或治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种还原响应性的药物递送系统，其特征在于，所述药物递送系统包括：由双嵌段聚合物聚乙二醇-聚硫化丙烯自组装形成的包载血管破坏剂的纳米胶束和由双嵌段聚合物聚乙二醇-聚硫化丙烯自组装形成的包载血管抑制剂的纳米胶束的混合物；且所述纳米胶束均被rgdyc环肽靶向修饰。
2.根据权利要求1所述的还原响应性的药物递送系统，其特征在于，所述血管破坏剂选自康普瑞汀或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的还原响应性的药物递送系统，其特征在于，所述血管抑制剂选自鬼臼毒素或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的还原响应性的药物递送系统，其特征在于，所述聚乙二醇的数均分子量独立地选自1000-4000；
5.根据权利要求1-4中任一项所述的还原响应性的药物递送系统的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
6.根据权利要求5所述的还原响应性的药物递送系统的制备方法，其特征在于，所述药物、胶束材料与rgdyc环肽的质量比为(5-30):(...
【专利技术属性】
技术研发人员：裴仁军，徐明生，曹翼，
申请(专利权)人：中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所，
类型：发明
国别省市：
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